張琨，段玉軍，郭允

(1.河南職工醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河南鄭州451191;2.鄭州市衛(wèi)生學(xué)校，河南鄭州450005)

藥物動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)是從20世紀(jì)70年代初發(fā)展的研究體內(nèi)藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。其研究方法已在新藥設(shè)計(jì)，優(yōu)選給藥方案，改進(jìn)藥物劑量，提供高效、速效、長(zhǎng)效、低毒、低副作用的藥劑等方面發(fā)揮了重要作用。中藥藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics of traditional Chinese medicine)，其研究對(duì)象是中草藥，是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，利用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述中草藥的有效成分、有效部位、單味中草藥及其復(fù)方通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，即研究給藥后藥物在體內(nèi)的存在位置、數(shù)量、療效與時(shí)間之間的關(guān)系，并提供解釋這些數(shù)據(jù)所需的數(shù)學(xué)關(guān)系式的科學(xué)，為藥物的初步篩選、劑型設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)及給藥方案的制訂提供依據(jù)。臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究可以指導(dǎo)臨床用藥，使藥物的使用更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)，同時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)復(fù)方的組方原理、藥物作用機(jī)制以及藥物相互作用方面都有重要意義。中藥動(dòng)力學(xué)研究起步較晚，隨著中藥現(xiàn)代化的全面發(fā)展和不斷深入，中藥(復(fù)方)動(dòng)力學(xué)的研究也是中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一，由于中藥(復(fù)方)為多成分體系，活性成分及其作用機(jī)制大多數(shù)尚不明確，以單一成分為主要研究對(duì)象的藥物動(dòng)力學(xué)研究方法能否適應(yīng)中藥(復(fù)方)的研究是必須首先回答的問題，為此該文先對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外中藥(復(fù)方)藥物動(dòng)力學(xué)研究作一綜述。

1 中藥(復(fù)方)藥物動(dòng)力學(xué)研究現(xiàn)狀

1.1 基本情況我國(guó)中藥(復(fù)方)藥物動(dòng)力學(xué)研究始于20世紀(jì)50年代宋振玉教授對(duì)有機(jī)銻劑的系統(tǒng)研究，中藥藥物代謝的研究始于陳瓊?cè)A教授1963年對(duì)中藥大黃的研究，20世紀(jì)60年代以前不過(guò)5篇論文，20世紀(jì)70年代研究有了較大增加為29篇論文，1976～1983年共有157篇論文，1987～1996年共149篇，1997至今共677篇，共涉及中藥成分有130余種，中藥50味，復(fù)方10余首。近十年所涉及中藥及復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)性核心研究文獻(xiàn)130余篇，成分包括生物堿類、蒽醌類、黃酮類、香豆精類、強(qiáng)心苷類、皂苷類、萜類、內(nèi)酯類、醇、醛及酮類、有機(jī)酸類、酚類、礦物類及其他類活性成分等。基本上包括了除高分子以外的中藥全部成分類型，其中最具代表性的研究成分有:阿魏酸、丹參素、鹽酸黃連素、川芎嗪、芍藥苷、冰片、穿心蓮內(nèi)酯、延胡索乙素、青藤堿、東莨菪內(nèi)酯、黃芩苷、甘草酸、人參皂苷等70種以上，所涉及的中藥有30余種，復(fù)方有9首;給藥方式有注射、經(jīng)消化道、鼻腔道、皮膚給藥4種形式;給藥形式有單個(gè)成分、中藥總提取物、中藥復(fù)方煎液及中西藥混合物4種;給藥劑型包括注射劑、乳劑、油劑、眼膏劑、脂質(zhì)體、湯劑、片劑、膠囊劑、散劑、滴丸、噴霧劑、外用膏劑、顆粒劑、糖漿等14種，其中以注射劑、湯劑、溶液劑、膠囊劑為多;測(cè)定方法主要包括高效液相色譜法、薄層掃描、熒光偏振免疫分析法、流動(dòng)注射在線固相萃取與毛細(xì)管區(qū)帶電泳聯(lián)用系統(tǒng)、熒光法、紫外吸收光譜分析法、高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜法、氣相色譜－質(zhì)譜法、膠束熒光法、甲基橙法、化學(xué)發(fā)光法、生物效應(yīng)法12種，其中以前3種和生物效應(yīng)法為多;測(cè)定指標(biāo)多用單個(gè)或兩個(gè)成分，或用生物效應(yīng)為指標(biāo)。

1.2 研究思路中藥動(dòng)力學(xué)研究基本上承襲了西藥動(dòng)力學(xué)理論和研究方法，對(duì)中藥及其制劑單個(gè)有效成分指標(biāo)或宏觀生物效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行研究，進(jìn)行線性房室模型、Michaelis－Menten非線性模型及統(tǒng)計(jì)矩非房室模型的擬合及參數(shù)計(jì)算，闡明單個(gè)成分(指標(biāo))在體內(nèi)的量變規(guī)律，用來(lái)反映多成分體系內(nèi)的量變動(dòng)態(tài)關(guān)系。

2 藥物動(dòng)力學(xué)研究方法

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者已在這方面做了大量的工作，并探索、創(chuàng)立了許多研究方法，但大體上可分為兩大類:血漿藥物濃度法和生物效應(yīng)法，生物效應(yīng)法又包括藥理效應(yīng)法、藥物累積法、復(fù)方效應(yīng)成分動(dòng)力學(xué)、微生物指標(biāo)法和血清藥理學(xué)等。

2.1 血漿藥物濃度法1985年后日本學(xué)者建立了用現(xiàn)代分析手段測(cè)定方劑給藥后體內(nèi)有效成分濃度的方法。該法選定復(fù)方中所含一種或數(shù)種已知化學(xué)成分，采集動(dòng)物服藥后的血樣，經(jīng)液-液萃取法、固相萃取法或多步結(jié)合法萃取法進(jìn)行預(yù)處理后，可采用氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、高效液相色譜法、液－質(zhì)聯(lián)用法、毛細(xì)管電色譜法、薄層掃描法、分光光度法、原子吸收光譜法等方法，測(cè)定體液中有效成分的藥物濃度，使用藥物動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，確定藥物動(dòng)力學(xué)模型、計(jì)算其參數(shù)，擬合藥時(shí)曲線。蔡永明等［1］采用酶聯(lián)免疫法研究天花粉蛋白突變體在獼猴體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)，該方法的相對(duì)回收率、精密度和最低檢出限以及樣品經(jīng)稀釋后再測(cè)定均能符合新藥動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)要求，結(jié)果準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。

血漿藥物濃度法通過(guò)研究中藥復(fù)方中已知有效成分的藥物動(dòng)力學(xué)，以其為代表研究中藥復(fù)方的藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律。該方法簡(jiǎn)便、快速、靈敏度高、專一性強(qiáng)、重現(xiàn)性好、回收率高。但是，中藥復(fù)方是作為一個(gè)整體發(fā)揮作用的，其效應(yīng)具有多重性，內(nèi)含的不同成分通常具有不同的藥理活性，其中的某一成分是不可能完全反映復(fù)方整體的藥物動(dòng)力學(xué)特征的。因此采用該法對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究受到了一定的限制。

2.2 生物效應(yīng)法大多數(shù)中藥復(fù)方成分復(fù)雜，干擾因素多，難以用化學(xué)方法測(cè)定其血藥濃度。從中藥的生物效應(yīng)看，中藥復(fù)方成分可分為有效成分和毒性成分兩部分，可針對(duì)性地分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，推算其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。80年代初期產(chǎn)生了以藥效為指標(biāo)進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究的理論與方法，目前，該類實(shí)驗(yàn)方法主要包括藥理效應(yīng)法、藥物累積法和微生物指標(biāo)法、血清藥理學(xué)等。

2.2.1 效量半衰期法根據(jù)藥物的有效劑量與藥效強(qiáng)度之間存在一定函數(shù)關(guān)系進(jìn)行研究，該法要求藥物能很快產(chǎn)生藥效，且應(yīng)預(yù)先知道該藥物的時(shí)效關(guān)系是否符合線性。適用于缺乏化學(xué)測(cè)定方法的中藥及其復(fù)方，但誤差較大，所得參數(shù)具有表觀意義。

2.2.2 效應(yīng)半衰期法該法以給藥后藥效強(qiáng)度的變化為依據(jù)，通過(guò)適當(dāng)劑量的時(shí)間－效應(yīng)曲線，進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算，其消除半衰期稱為藥效半衰期或藥效清除半衰期。小活絡(luò)丸鎮(zhèn)痛藥效成分的藥物動(dòng)力學(xué)研究是以小鼠熱板法測(cè)定不同劑量、不同時(shí)程的痛閾值。

2.2.3 藥理效應(yīng)法藥理效應(yīng)法(pharmacological effects)是70年代Smolen提出的以藥理效應(yīng)為指標(biāo)測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法，其基本思想是假定藥物在體內(nèi)呈線性配置，藥物在作用部位的濃度Q(t)與給藥量D呈正比，而Q(t)又與藥物效應(yīng)強(qiáng)度E(t)有對(duì)應(yīng)的函數(shù)關(guān)系，即:

上式表明，給藥后某一時(shí)刻作用部位藥物濃度與藥效強(qiáng)度的函數(shù)關(guān)系，可用給藥量D與藥效強(qiáng)度E(t)的函數(shù)關(guān)系來(lái)表示，再建立時(shí)效曲線，經(jīng)一定變換后得出“生物相藥物濃度時(shí)間”曲線，據(jù)此分析藥物的動(dòng)力學(xué)特征，求算動(dòng)力學(xué)參數(shù)。肇麗梅等［2］采用藥理效應(yīng)法測(cè)定了黃芩苷及清熱合劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果黃芩苷及清熱合劑口服給藥后體存藥量的表觀動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合一室開放模型。田靜等［3］分別采用藥理效應(yīng)法中的效量法與藥效法，選擇特尼指數(shù)為檢測(cè)指標(biāo)，研究刺五加在小鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律，結(jié)果證明藥理效應(yīng)法研究刺五加有效成分得體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律是可行的，為刺五加的藥物動(dòng)力學(xué)研究開辟了先河。

2.2.4 藥物累積法本方法將藥物動(dòng)力學(xué)中血藥濃度多點(diǎn)動(dòng)態(tài)測(cè)定的原理與用動(dòng)物急性死亡率測(cè)定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來(lái)，即給多組動(dòng)物按不同間隔時(shí)間給藥，求出不同時(shí)間體存百分率的動(dòng)態(tài)變化，依此推算參數(shù)。

目前，用藥物累積法進(jìn)行中藥復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)研究比較多。王娟等［4］測(cè)定了丹參注射液的體內(nèi)經(jīng)時(shí)過(guò)程，并進(jìn)行房室模型擬合及計(jì)算其參數(shù)，結(jié)果丹參注射液在小鼠體內(nèi)呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的二室模型，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)t1/2=0.90 h，t1/2=22.48 h。肖鳳霞等［5］采用動(dòng)物急性死亡率對(duì)四逆湯(附子、干姜、甘草)中烏頭堿的體存率與表現(xiàn)半衰期進(jìn)行了估算，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道以血藥濃度法測(cè)得的結(jié)果一致。

利用藥物累積法研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，測(cè)算有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，能體現(xiàn)復(fù)方配伍的整體性，符合中醫(yī)基本理論。但其應(yīng)用也有一定的局限性，主要適用于毒理與藥理效應(yīng)由同一組分產(chǎn)生的中藥復(fù)方，且只能在某種程度上反映毒性成分的藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律。藥物累積法與藥理效應(yīng)法反映的都是總體效果的藥物動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)，均具有表觀性。這些參數(shù)對(duì)臨床用藥及進(jìn)一步研究具有較重要的意義。

2.2.5 微生物指標(biāo)法又稱瓊脂擴(kuò)散法，具有抗菌活性的中藥復(fù)方，可選擇適宜試驗(yàn)菌株，通過(guò)測(cè)定體液中樣品的濃度，計(jì)算有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。根據(jù)抗菌藥物在含有試驗(yàn)菌株的瓊脂平板中擴(kuò)散，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生抑菌環(huán)，在一定濃度范圍內(nèi)，其抑菌環(huán)直徑的大小與藥物對(duì)數(shù)濃度呈線性關(guān)系?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線與測(cè)得的未知濃度樣品的抑菌環(huán)直徑，求出待測(cè)樣品的濃度。

微生物指標(biāo)法方法簡(jiǎn)單，指標(biāo)明確，操作容易，重復(fù)性好，有較高的靈敏度，為成分復(fù)雜有抗菌作用的中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究提供了一個(gè)新的思路。但中藥復(fù)方干擾因素多，同時(shí)血清有效成分很難達(dá)到抑菌濃度，因此微生物指標(biāo)法在中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究中應(yīng)用還不多。

2.2.6 中藥血清藥理學(xué)中藥血清藥理學(xué)［6］系指動(dòng)物經(jīng)消化道給藥后，經(jīng)時(shí)采集含藥動(dòng)物血清進(jìn)行體外試驗(yàn)的一種實(shí)驗(yàn)方法。它是一種用含藥血清代替中藥及中藥復(fù)方粗提物進(jìn)行藥理研究的體外實(shí)驗(yàn)方法，是中藥藥理和藥物動(dòng)力學(xué)研究的新思路。自80年代末日本學(xué)者提出“血清藥理學(xué)”概念以來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者已對(duì)這一新方法進(jìn)行了深入探討、研究。

血清藥理學(xué)能較客觀、真實(shí)地闡述中藥復(fù)方的藥效及作用機(jī)理，通過(guò)有效成分在血清中的動(dòng)態(tài)變化、相互作用及與藥效的相互關(guān)系，更好地反映中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系，并能在一定程度上揭示中藥復(fù)方在胃腸內(nèi)處置過(guò)程中活性成分的轉(zhuǎn)化和改變，因而有助于促進(jìn)中藥復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)研究的深入開展。血清藥理學(xué)為中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究開辟了一條新思路，它的提出與應(yīng)用為中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)一藥效學(xué)(PK-PD)研究提供了可靠的基礎(chǔ)。宋玨等［7］以黃芩苷含藥血清對(duì)大鼠PC12細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用為藥效指標(biāo)，對(duì)黃芩苷的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)過(guò)程的相關(guān)性進(jìn)行了研究，并建立了黃芩苷PK-PD結(jié)合模型，效應(yīng)的時(shí)效關(guān)系與血清中黃芩苷的時(shí)量關(guān)系呈正相關(guān)，為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

3 中藥藥動(dòng)學(xué)研究中存在的問題

3.1 中藥復(fù)方的研究中醫(yī)用藥的精髓是辨證論治，君臣佐使，說(shuō)明中藥藥效是多種成分相互作用產(chǎn)生綜合效果，對(duì)復(fù)方的研究就顯得至關(guān)重要。藥物動(dòng)力學(xué)研究的意義之一是掌握活性成分的體內(nèi)過(guò)程。復(fù)方研究的難度是要確定活性成分，也是目前中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究中的主要困難。

3.2 中藥給藥后的多峰現(xiàn)象中藥給藥后多峰現(xiàn)象較多，對(duì)于多峰現(xiàn)象出現(xiàn)的原因推測(cè)很多，如肝腸循環(huán)、多部位吸收、其他再循環(huán)過(guò)程及代謝產(chǎn)物腸道水解后再吸收等。麻醉犬心房?jī)?nèi)注射復(fù)方川芎嗪后血清中川芎嗪濃度－效應(yīng)曲線呈現(xiàn)雙峰，家兔丁公藤靜脈給藥后，其中有效成分之一的東莨菪內(nèi)酯呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。雙峰及多峰現(xiàn)象不能采用房室模型擬定的方法來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。目前，尚無(wú)理想的藥物動(dòng)力學(xué)分析方法，如何制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此類藥物體內(nèi)過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)是藥物動(dòng)力學(xué)面臨的新問題。

4 中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的發(fā)展方向

4.1 腸道菌叢的代謝作用腸道菌叢的代謝［8］包括口服給藥的腸道菌叢代謝和非口服給藥后經(jīng)膽道排泄的部分藥物在腸道中的代謝。腸道菌叢對(duì)于中藥代謝相關(guān)研究的重要性，是中藥相對(duì)特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。來(lái)源于植物的中藥無(wú)論是復(fù)方提取物還是單體化合物，多數(shù)含有多種糖苷類結(jié)構(gòu)，腸道微生物在厭氧環(huán)境下是以糖作為能量來(lái)源，所以微生物對(duì)這些糖苷上糖配基存在水解作用，使藥物發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。這種結(jié)構(gòu)改變，對(duì)濃度－效應(yīng)曲線的影響和在藥物代謝中提到的藥物進(jìn)入血液后，在肝臟等器官的代謝是有差別的。給藥后通過(guò)膽汁排泄的藥物會(huì)在腸道發(fā)生類似的結(jié)構(gòu)改變，從而也存在再吸收的問題。沈嵐等［9］通過(guò)對(duì)大鼠腸內(nèi)菌代謝轉(zhuǎn)化麥冬皂苷D'的離體、在體實(shí)驗(yàn)研究，來(lái)探索麥冬皂苷口服后吸收入血成分。結(jié)果發(fā)現(xiàn):麥冬皂苷D'可被大鼠腸內(nèi)菌群代謝，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，代謝產(chǎn)物之一薯蕷皂苷元含量增加。由此可以證明薯蕷皂苷元為麥冬皂苷D'經(jīng)腸內(nèi)菌代謝后的吸收入血成分之一。

4.2 中藥吸收機(jī)制的研究影響中藥的生物利用度有很多因素，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分子結(jié)構(gòu)和功能逐步受到重視。小腸中起吸收作用的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(PEPT1)和陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽B(OATP－B)，外排型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有P－糖蛋白(P－gp)和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)。目前，吸收機(jī)制中對(duì)P－gp的外排作用研究較多，P－gp底物具有ATP依賴的藥物外排泵功能，能將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出，是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。Caco-2細(xì)胞模型［10－11］可用來(lái)研究藥物的小腸通透性、吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。董倩倩等［12］研究了丹參成分在Caco-2細(xì)胞中的吸收，結(jié)果在加藥的Caco-2細(xì)胞破碎液中檢測(cè)到7種成分，結(jié)果明顯，方法的可行性和有效性強(qiáng)，此方法為復(fù)雜體系中藥的藥效物基礎(chǔ)研究提供了一個(gè)途徑。韓旻等［13］利用Caco-2細(xì)胞研究了三七皂苷的口服吸收機(jī)制，結(jié)果表明三七總皂苷(包括Rb1和Rg1)的腸道吸收機(jī)制為單純被動(dòng)擴(kuò)散，吸收過(guò)程不受細(xì)胞膜內(nèi)P-gp和MRP外排載體的調(diào)控，PNS中其他成分對(duì)Rb1或Rg1的吸收特性無(wú)明顯影響。胃液的酸性環(huán)境、大腸菌叢產(chǎn)生的酶及肝臟的首過(guò)作用均對(duì)其口服吸收產(chǎn)生影響，而腸道黏膜的透過(guò)性低是其口服吸收差的主要影響因素。

腸管外翻模型法是急性離體實(shí)驗(yàn)，可用來(lái)研究P-gp對(duì)藥物吸收的影響。使用P-gp缺陷動(dòng)物進(jìn)行藥物體內(nèi)過(guò)程的研究，為中藥吸收機(jī)制的研究提供了新思路。在新藥研究過(guò)程中傳統(tǒng)方法和利用轉(zhuǎn)基因等分子生物學(xué)方法在吸收機(jī)制研究中都起著重要作用。

4.3 中藥給藥后膽道迅速排泄情況部分中藥給藥后血藥濃度低的另外一個(gè)原因可能是膽道的迅速排泄，如積雪草苷［14］靜脈給藥后，0－2 h內(nèi)膽汁排泄達(dá)90%。肝臟的竇狀小管和膽管膜上存在多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物肝臟排泄中起著十分重要的作用，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是如何作用于中藥并影響其排泄是新的研究方向。

4.4 中藥有效成分對(duì)藥物代謝酶的影響抑制或誘導(dǎo)藥物代謝酶是藥物相互作用的主要機(jī)制。中藥有效成分可作用于藥物代謝酶系，進(jìn)而影響其他藥物的代謝。如肝微粒體體外代謝、肝細(xì)胞體外代謝及重組CYP450酶等。儲(chǔ)小曼［15］等對(duì)藥物代謝酶CYP3A5*3和P-糖蛋白編碼基因MDR1 C3435T的基因多態(tài)性對(duì)中國(guó)健康受試者口服阿奇霉素藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行了探討，結(jié)果將CYP3A5*3的3種基因型中野生型純合子和野生型雜合子合為一組，與突變型純合子比較。后者Cmax顯著高于前者38.14%(P＜0.05)。如果去除MDR1 C3435T基因型的影響，則兩組Cmax差異更大(P＜0.01)，后者的Cmax比前者高51.83%。而兩種基因組的AUC0－144變化均沒有表現(xiàn)出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多態(tài)性是影響阿奇霉素藥代動(dòng)力學(xué)特性的重要因素，CYP3A5*3和MDR1 C3435T的單核苷酸多態(tài)性改變了藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，在影響口服阿奇霉素體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程中協(xié)同發(fā)揮補(bǔ)充作用。

4.5 LC-MS-MS方法對(duì)于中藥體內(nèi)代謝物和代謝途徑的研究由于生物樣品成分復(fù)雜且所含代謝物濃度較低，傳統(tǒng)的檢測(cè)鑒定方法不能滿足藥物代謝研究發(fā)展的需要。作為現(xiàn)代化的分析手段，質(zhì)譜在藥物代謝研究中發(fā)揮著重要作用，成為鑒定代謝產(chǎn)物的主要工具。對(duì)于不同分子結(jié)構(gòu)，質(zhì)譜的檢測(cè)靈敏度存在很大差異。藥物儀器分析前的預(yù)處理過(guò)程直接關(guān)系到分析結(jié)果，且屬于分析范圍，對(duì)生物樣品預(yù)處理方面的研究也不斷深入，使其能配合質(zhì)譜檢測(cè)方法更準(zhǔn)確、靈敏、快捷完成代謝物的研究。廖瓊峰等［16］采用LC/MS/MS法測(cè)定人體中愈創(chuàng)木酚甘油醚的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果愈創(chuàng)木酚甘油醚檢測(cè)濃度在5.0～2500 ng·mL－1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9953)，定量下限為5.0 ng·mL－1。崔升淼等［17］采用液相色譜－質(zhì)譜測(cè)定法研究了大鼠肝微粒體中葛根素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，具有較高的方法回收率，葛根素的質(zhì)量濃度在0.5～20 mg·L－1內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

4.6 健康與疾病狀態(tài)下體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)是否存在差異目前存在有關(guān)證治藥動(dòng)學(xué)的提法認(rèn)為，藥物在處于病理狀態(tài)與正常狀態(tài)的動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程存在差異。有關(guān)藥動(dòng)學(xué)的文獻(xiàn)報(bào)道多是健康動(dòng)物或健康人體，有關(guān)疾病模型動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究極為少見。因此，對(duì)于病理狀態(tài)下與生理狀態(tài)下體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)是否存在差異及其原因，有必要進(jìn)行深入細(xì)致的研究。

4.7 中藥藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的結(jié)合藥物作用機(jī)制及有效成分的確定是藥物動(dòng)力學(xué)的前提，同時(shí)對(duì)其研究又為藥物作用機(jī)制提供線索和思路，二者相互結(jié)合，相輔相成［18－21］。利用蛋白質(zhì)芯片可固定大量與待檢復(fù)方作用機(jī)制相關(guān)的蛋白(受體、抗體或特異蛋白質(zhì))，檢測(cè)復(fù)方成分作用的靶點(diǎn)，再將大量所得信息在體內(nèi)或離體實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證，使中藥復(fù)方的藥理作用明確。植物化學(xué)－藥效學(xué)－藥物動(dòng)力學(xué)的三維研究十分重要，也十分必要。

另外，群體藥物動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng))和藥效動(dòng)力學(xué)(藥效)的發(fā)展和在抗菌藥物新藥開發(fā)上的應(yīng)用，使抗菌藥物合理給藥方案的制訂有了突破性進(jìn)展，已基本上形成了抗菌藥物新藥開發(fā)的一個(gè)模式。這一模式以藥動(dòng)藥效學(xué)理論指導(dǎo)下的體外動(dòng)力學(xué)模型，動(dòng)物體內(nèi)感染模型和I期臨床藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以隨機(jī)化統(tǒng)計(jì)模型和蒙地卡羅(Monte Carlo)電腦模擬為手段對(duì)III期臨床試驗(yàn)的給藥方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較以確定最佳的給藥劑量和頻率。

4.8 數(shù)學(xué)模型的建立目前中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究多套用基礎(chǔ)藥物動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型，常用的模型有線性乳突模型，多為一、二室模型，少為三室模型，非線性模型為Michaelis-Menten模型;少用統(tǒng)計(jì)矩非房室模型等，還有群體藥物動(dòng)力學(xué)模型、藥效動(dòng)力學(xué)鏈接模型、局部組織動(dòng)力學(xué)模型，以及線性、非線性通用模型等。近年來(lái)又建立了雙峰模型、生理動(dòng)力學(xué)模型(PB-PK)［22］等。但這些模型都針對(duì)單個(gè)成分而建立的，而且對(duì)部分中藥口服給藥后的多峰現(xiàn)象，其藥物代謝參數(shù)的獲得需要擬定不同于常規(guī)的數(shù)學(xué)模型，目前尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)定及相應(yīng)的軟件，因此這方面的研究也顯得非常重要。因此，對(duì)中藥及復(fù)方這樣復(fù)雜的多成分體系，怎樣用一個(gè)整體模型來(lái)整合各單個(gè)成分動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型及參數(shù)是解決中藥(復(fù)方)藥物動(dòng)力學(xué)研究的核心問題。

總之，中藥藥動(dòng)學(xué)研究已顯示出重要性，雖然存在很多困難，但隨著科技水平的提高及對(duì)其研究的重視和投入，中藥藥動(dòng)學(xué)研究將會(huì)有更大的發(fā)展，并對(duì)中藥的整體研究起促進(jìn)作用，同時(shí)也是對(duì)整體藥動(dòng)學(xué)研究的豐富。

［1］蔡永明，孫超淵，李銘，等.酶聯(lián)免疫法研究天花粉蛋白突變體在獼猴體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)［J］.中草藥，2006，37(3):402－405.

［2］肇麗梅，何曉靜，邱楓.藥理效應(yīng)法測(cè)定黃芩苷及清熱合劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，22(1):22－24.

［3］田靜，劉建平，陳睿.刺五加混懸劑小鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2003，14(5):319－320.

［4］王娟，桂常青，周靜，等.丹參注射液在小鼠體內(nèi)的毒效藥動(dòng)學(xué)研究［J］.皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，22(4):248－250.

［5］肖鳳霞，周莉玲，李銳.藥物累積法測(cè)定四逆湯制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2OO6，17(1):228.

［6］郭濤.藥物動(dòng)力學(xué)的新進(jìn)展(續(xù))［J］.中國(guó)藥師，2004，7(5):339－342.

［7］宋玨，路通，謝林.黃芩苷及其含藥血清在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)－藥效學(xué)相關(guān)性研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11(12):1 350－1 354.

［8］索晴，劉樹民.近年來(lái)中藥在腸內(nèi)的吸收代謝研究方法與思路概述［J］.中國(guó)中醫(yī)藥科技，2007，14(2):141－142.

［9］沈嵐，徐德生，馮怡，等.大鼠腸內(nèi)菌對(duì)麥冬皂苷D'代謝的研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2005，30(8):618－620.

［10］張向榮，張逸凡，鐘大放.體外Caco－2細(xì)胞模型在藥物吸收中的應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004，24(12):773－775.

［11］郭濤.Caco－2細(xì)胞模型在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應(yīng)用［J］.中國(guó)藥師，2003，6(12):774－776.

［12］董倩倩，李萍，聞曉東.丹參成分在Caco－2細(xì)胞中吸收的研究［J］.中國(guó)天然藥物，2007，5(1):58－67.

［13］韓旻，韓麗妹，王青松，等.三七皂苷的口服吸收機(jī)制［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41(6):498－505.

［14］翁駿，呂秋軍，田瑛，等.腸內(nèi)菌群對(duì)積雪草苷的代謝轉(zhuǎn)化研究［J］.中草藥，2006，37(7):1 008－1 011.

［15］儲(chǔ)小曼，郭聯(lián)慶，黃蒼龍.CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性對(duì)阿奇霉素藥代動(dòng)力學(xué)的影響［J］.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，38(2):167－171.

［16］廖瓊峰，謝智勇，董迪，等.LC/MS/MS法測(cè)定人血漿中愈創(chuàng)木酚甘油醚濃度及藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中國(guó)藥房，2007，18(14):1 068－1 071.

［17］崔升淼，趙春順，高坤，等.大鼠肝微粒體中葛根素的液相色譜質(zhì)譜測(cè)定法及藥物代謝動(dòng)力學(xué)［J］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，24(11):31－36.

［18］黃曉暉，史軍，李俊，等.藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)中數(shù)學(xué)建模與模擬的基本原理(1)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12(1):82－89.

［19］盛玉成.群體藥代動(dòng)力學(xué)及其在新藥研究中的應(yīng)用［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9(12):1 333－1 337.

［20］叢紹強(qiáng)，陰冠程，張永波，等.PK－PD結(jié)合模型在藥學(xué)研究中的應(yīng)用［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2005，3(2):39－40.

［21］史軍.藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)在抗菌藥物新藥開發(fā)和臨床治療上的應(yīng)用［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12(2):121－133.

［22］姚美村，姜曉飛.生理藥動(dòng)學(xué)模型及其在中藥研究中的應(yīng)用［J］.世界科學(xué)技術(shù)－中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2007，9(3):55－59.