朱艷輝 王希柱 宋巧鳳 劉春榮 賈洪娟 姚艷敏 陳榮花 董艷

慢性肺源性心臟病(簡(jiǎn)稱(chēng)肺心病)是我國(guó)常見(jiàn)的心臟病，由于肺血管床減少、肺循環(huán)機(jī)械受壓及肺血管缺氧性重構(gòu)等機(jī)制引起肺循環(huán)壓力增高、右心負(fù)荷增加，造成右心功能不全即慢性肺心?。?］。研究發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓形成涉及多種血管活性物質(zhì)，腦鈉肽(BNP)和內(nèi)皮素(ET)等血管舒縮因子對(duì)肺循環(huán)的調(diào)節(jié)有重要作用［2］。而在慢性肺心病的發(fā)展過(guò)程中一定伴有慢性炎癥的存在。而阿托伐他汀作為一良好的調(diào)脂藥，調(diào)脂同時(shí)具有非調(diào)脂依賴(lài)性心臟保護(hù)作用。體外試驗(yàn)表明，阿托伐他汀在一定劑量下表現(xiàn)出改善血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng)，既抑制肥大心肌細(xì)胞表面積的增大，又抑制心肌細(xì)胞蛋白合成的增加，而且對(duì)其特征性生化指標(biāo)心鈉肽(ANP)和BNP的改變亦具有明顯的調(diào)控作用［3］。但是，阿托伐他汀在臨床上對(duì)BNP、ET作用如何，對(duì)肺心病肺動(dòng)脈高壓及慢性炎癥有無(wú)治療作用尚缺乏大量的臨床資料。我們選擇肺心病并高脂血癥患者，觀察阿托伐他汀不同劑量的調(diào)脂外作用及安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2006年1月至2008年1月我院收治的慢性肺心病患者100例?；颊唠S機(jī)分為A組50例，男31例，女19例;年齡52～74歲，平均年齡(61±10)歲。B組50例，男30例，女20例;年齡49～76歲，平均年齡(63±9)歲。2組一般資料間有均衡性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):慢性肺心病患者，肺動(dòng)脈壓力＞30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血清總膽固醇(TC)＞5.6 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＞3.6 mmol/L、三酰甘油(TG)＞1.7 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜0.91 mmol/L的知情同意者作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)阿托伐他汀過(guò)敏;嚴(yán)重肝、腎功能損害;已知的其他原因的心臟病及肺動(dòng)脈高壓;明顯急性感染征象，即發(fā)熱、白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。

1.3 治療方法 A組阿托伐他汀10 mg，1次/晚，口服，B組阿托伐他汀20 mg，1次/晚，口服。2組均停用其他調(diào)脂藥物，且其他治療如吸氧、通暢呼吸道及強(qiáng)心、利尿等糾正心力衰竭藥物應(yīng)用間有均衡性。每晚睡前服藥，療程為24周。對(duì)肌酸磷酸激酶(CK)＞正常高限的5倍，TC＜2.6 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞正常高限的3倍者停藥觀察。

1.4 檢測(cè)方法

1.4.1 血液指標(biāo)的測(cè)定:抽取清晨空腹12 h靜脈血8 ml，置含有抗凝劑乙二胺四乙酸二鈉(EDTANa2)的和含有分離膠的抽血管中，2 h內(nèi)離心分離血漿(3 000 r/min，10 min)和血清(3 000 r/min，5 min)，立即檢測(cè)。采用日立717全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)血清 TC、LDL-C、ALT、CK、肌酐(Cr)。血漿大內(nèi)皮素(big-ET)采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒由奧地利Biomedica公司生產(chǎn)。使用ELX-800型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，由美國(guó)公司生產(chǎn)。超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用德國(guó) BN-Prospec特定蛋白儀及隨機(jī)試劑檢測(cè)。若當(dāng)天不能檢測(cè)，則將血漿及血清置-20℃保存，于第2天內(nèi)測(cè)定完成。

1.4.2 肺動(dòng)脈壓力(PAP)的測(cè)定:應(yīng)用超聲心動(dòng)圖(UCG)檢查，采用連續(xù)多普勒測(cè)量，根據(jù)收縮期三尖瓣反流壓力階差(the tricuspid valve regurgitation pressure biggest，TRPG)估測(cè)肺動(dòng)脈壓，即肺動(dòng)脈壓(PAP)=TRPG+10 mm Hg［4］。

1.5 觀察指標(biāo) 分別于服藥后4、24周查血脂、肝腎功能、血漿big-ET、hs-CRP、UCG估測(cè)PAP、隨訪不良反應(yīng)、并發(fā)癥及治療效果，隨訪期為24周。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者在4周內(nèi)服藥依從性良好，但因ALT＞3倍停藥的A組有2例，B組有3例;用藥至24周，A組失訪2例，B組失訪1例?？捎糜诮y(tǒng)計(jì)學(xué)處理的A組有46例，B組有46例。

2.2 不良反應(yīng)比較 2組的不良反應(yīng)均以ALT升高為主，B組不良反應(yīng)發(fā)生率與 A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.695，P ＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組用藥期間不良事件比較n=46，例(%)

2.3 治療前后血脂情況比較 2組治療前血脂指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組的TC、LDL-C均有明顯下降，但B組下降的更多(P＜0.05)，治療后B組的TC和LDLC低于A組(P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前和治療24周后血脂改變比較n=46，mmol/Lˉx±s

2.4 big-ET、hs-CRP、PAP變化比較 2組治療前 big-ET、hs-CRP、PAP差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，治療24周后2組的big-ET、hs-CRP和PAP均有明顯下降，治療后B組比A組的 big-ET、hs-CRP、PAP 降低更多(P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后big-ET、Hs-CRP、PAP水平比較n=46，ˉx±s

3 討論

ET是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種作用強(qiáng)烈而持久的血管收縮肽，由21個(gè)氨基酸組成，有3種異構(gòu)體(ET-1，ET-2，ET-3)，其中ET-1的縮血管作用最強(qiáng)，ET基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯產(chǎn)生前內(nèi)皮素原，前內(nèi)皮素原在雙氨基酸肽內(nèi)切酶作用下生成big-ET，最后在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶作用下形成成熟的ET。主要分布于心、肝、腎、肺、氣道等組織，以肺內(nèi)含量最高。研究表明，肺動(dòng)脈高壓患者血漿內(nèi)皮素濃度明顯升高，其程度與肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)，同時(shí)相關(guān)研究表明內(nèi)皮素在肺動(dòng)脈高壓病理過(guò)程中的作用表現(xiàn)在3個(gè)方面:(1)收縮肺血管;(2)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖;(3)和其他細(xì)胞生長(zhǎng)因子協(xié)同作用，內(nèi)皮細(xì)胞感受缺氧和血流動(dòng)力學(xué)變化，釋放ET-1和表皮生長(zhǎng)因子并和血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β一起促進(jìn)細(xì)胞增生，從而促進(jìn)了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展和肺血管的病變［5，6］。

CRP是人體被細(xì)菌感染，或創(chuàng)傷后等多種因子侵襲，在人體血液中很快產(chǎn)生的一種急性期反應(yīng)蛋白，在炎癥及侵襲因子作用下6～12 h后血液中CRP濃度開(kāi)始升高，24～48 h達(dá)到最高峰。病情得到控制后又迅速下降［7］。CRP的應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)急性炎癥。目前，對(duì)于急性腦梗死血清 hs-CRP水平增高的患者，可以用腸溶阿司匹林，他汀類(lèi)降脂藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，在國(guó)外已有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)報(bào)道［8］。

近年來(lái)，他汀類(lèi)藥物非降脂依賴(lài)性心臟保護(hù)作用的報(bào)道日漸增多。目前認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物的非降脂依賴(lài)性作用機(jī)制可能包括抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，改善內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊的生理化學(xué)特性，抑制血小板血栓形成以及抗炎癥反應(yīng)。本研究正是基于以上的研究成果，所選入的對(duì)象為高脂血癥同時(shí)存在肺動(dòng)脈高壓的患者，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀應(yīng)用于此類(lèi)人群調(diào)脂同時(shí)，具有降低big-ET，降低 hs-CRP水平及降低肺動(dòng)脈壓力的作用，20 mg，1次/晚優(yōu)于10 mg，1次/晚，且不良反應(yīng)輕微，轉(zhuǎn)氨酶異常多為一過(guò)性，無(wú)需停藥，觀察2周多能恢復(fù)正常，20 mg，1次/晚，對(duì)于北方中國(guó)人是安全的。他汀類(lèi)長(zhǎng)期口服可以明顯改善內(nèi)皮功能，可以改善右心功能及肺動(dòng)脈壓力，抑制炎癥反應(yīng)，為肺動(dòng)脈高壓的治療提供了新思路。同時(shí)也證實(shí)他汀類(lèi)調(diào)脂、非調(diào)脂作用與劑量相關(guān)。但由于本研究樣本量較小，所納入的對(duì)象只是慢性肺心病患者，未包括其他原因所致的肺動(dòng)脈高壓患者，如肺動(dòng)脈栓塞、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、自身免疫系統(tǒng)疾病等所致的肺動(dòng)脈高壓，可能存在一定的偏差，還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，并完善臨床預(yù)后的觀察。

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