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《中華醫(yī)學(xué)雜志(英文版)》編輯部，北京 100710

臨床試驗的注冊是2004年由國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors,ICMJE)提出并實行的一種制度，要求前瞻性臨床試驗在開始進行之前要在規(guī)定的網(wǎng)站上注冊，否則該臨床試驗論文稿件不能在知名國際性醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表。此外，國際性醫(yī)學(xué)期刊與我國的醫(yī)學(xué)期刊相比，在對稿件的要求方面有一定差異。本文僅就這2個方面的問題提供一些有關(guān)的信息，供讀者參考。

1 臨床試驗的注冊

1.1 臨床試驗注冊的目的和意義

對于前瞻性有干預(yù)內(nèi)容的臨床試驗，如果沒有預(yù)先在規(guī)定網(wǎng)站上注冊，那么包括《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEnglJMed)、《柳葉刀》(Lancet)、《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(JAMA)和《英國醫(yī)學(xué)雜志》(BMJ)在內(nèi)的許多國際醫(yī)學(xué)期刊，都將拒絕考慮刊登此類論文。這是因為2004年9月，ICMJE發(fā)表宣言[1]，對前瞻性臨床醫(yī)學(xué)試驗實行注冊制度，而且要在試驗開始實施之前，即第1例研究對象被納入之前，就要注冊。從注冊之日起，該臨床試驗的內(nèi)容應(yīng)完全對外公開。該制度適用于從2005年7月1日開始納入研究對象的研究。注冊對公眾開放，并且不收費；臨床試驗對所有未來注冊者開放，并且由非營利性組織管理。此外還有一種機制保證注冊資料的正確性，且對注冊的內(nèi)容能作電子檢索。

該宣言認(rèn)為，臨床試驗的主辦(資助)者有責(zé)任按照倫理學(xué)的原則進行研究并誠實報告臨床試驗結(jié)果，即使對資助研究的主辦單位產(chǎn)品不利的臨床研究結(jié)果，也要忠實報告。曾有人有選擇性地報告臨床試驗結(jié)果，歪曲了可用于作出臨床決策的證據(jù)，研究結(jié)果雖有學(xué)術(shù)價值，但受經(jīng)濟利益驅(qū)使，該結(jié)果被永久隱藏起來，不讓公眾看到。

ICMJE 對臨床試驗的定義:以人為對象的前瞻性研究，預(yù)先將受試者分配到干預(yù)組和對照組，以研究醫(yī)療干預(yù)和健康結(jié)局之間的因果關(guān)系。為研究藥代動力學(xué)或主要毒性(如一期臨床試驗)等而設(shè)計的研究可免于注冊，但對二期臨床試驗也要求注冊，而且對于研究開始以后注冊的臨床研究按未注冊處理。后來規(guī)定，即使是一期或二期臨床試驗，也都要事先注冊。

ICMJE實行這種制度的目的是為了保證臨床試驗的透明度，保證通過臨床試驗獲得的數(shù)據(jù)資料和證據(jù)客觀、真實、全面。因此該組織規(guī)定只有預(yù)先登記過的(前瞻性)臨床試驗研究論文稿件才會被考慮刊登于該委員會所屬的醫(yī)學(xué)期刊上。當(dāng)前全世界至少有近600種醫(yī)學(xué)期刊遵循ICMJE提倡的這個制度。

這項制度已經(jīng)實行5年多。雖然我國一些媒體在該宣言發(fā)表后及時進行了報道，但許多醫(yī)師、醫(yī)學(xué)科研工作者至今對此不甚了解，導(dǎo)致投稿時因未注冊，沒有臨床試驗號碼而無法將稿件投到上述期刊的稿件處理系統(tǒng)中，因而無法被審稿和接收。

在此，再次提請相關(guān)醫(yī)師、醫(yī)學(xué)科研工作人員注意。

1.2 臨床試驗注冊的內(nèi)容和網(wǎng)站

注冊的基本內(nèi)容：研究的干預(yù)措施和對比措施的陳述、研究假設(shè)的陳述、主要和次要終點指標(biāo)、納入標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵性的試驗日期、預(yù)計研究對象例數(shù)、資金來源、課題主要負(fù)責(zé)人及聯(lián)系方式。

ICMJE接受的臨床試驗注冊的網(wǎng)站包括①美國網(wǎng)站：http:∥www.ClinicalTrial.gov (或直接登錄http:∥prsinfo.clinicaltrials.gov)；②澳大利亞注冊網(wǎng)站：http:∥actr.ctc.usyd.edu.au；③英國注冊網(wǎng)站：http:∥www.controlled-trials.com；④日本注冊網(wǎng)站：http:∥www.umin.ac.jp/ctr/index.htm；⑤世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)注冊網(wǎng)站：http:∥www.who.int/ictrp/en/。我國也有人規(guī)定了臨床試驗注冊網(wǎng)站(http:∥www.chictr.org)，但在該網(wǎng)站上注冊后得到國際醫(yī)學(xué)期刊認(rèn)可的時間需要從該網(wǎng)站及有關(guān)機構(gòu)了解。以上這些注冊網(wǎng)站都有關(guān)于注冊方式、注冊內(nèi)容等方面的詳細(xì)說明。我國的臨床試驗也完全可以在上述國外網(wǎng)站上注冊并得到認(rèn)可。

1.3 臨床試驗注冊的評價

臨床試驗注冊制度實行2年后，ICMJE對此制度進行了再評價[2]，指出科研界擁護這一注冊制度。美國的ClinicalTrial.gov網(wǎng)站在實施注冊前已有注冊研究共13 153項，實施后僅1個月，增至22 714項。至2007年4月時已有40 000項以上。每周都有200多項新臨床研究注冊。目前ICMJE要求所有前瞻性臨床研究，包括二期臨床研究，都要在納入第1例研究對象之前注冊。對于研究開始以后，經(jīng)過一定時間才注冊的研究論文，不同期刊可能采取不同的態(tài)度。對在研究開始后較短時間或納入較少的病例后即注冊的研究，有些ICMJE成員期刊仍有可能考慮刊登。對這類是否能刊登的問題需要向所投稿件的雜志編輯部了解。

對于前瞻性臨床試驗以外的其他種類的醫(yī)學(xué)研究，目前也有人主張對觀察性(無干預(yù)措施)的研究進行注冊，但ICMJE尚未要求這樣做。對非臨床研究，如動物實驗研究、體外(invitro)或試管內(nèi)研究，不要求注冊。對來自患者的標(biāo)本進行體外分析或測定等研究，只要不對研究對象進行干預(yù)，就認(rèn)為是純粹的觀察性研究，因此對這類研究目前也不要求注冊。

由于ICMJE對同一注冊網(wǎng)站上注冊的研究僅以簡短的(<500詞)結(jié)構(gòu)式摘要或表格形式在該網(wǎng)站上公布臨床研究結(jié)果，因此不被認(rèn)為是已發(fā)表的研究。

臨床試驗注冊后要向外界公開研究的進展情況、階段性研究結(jié)果等，因此有些人擔(dān)心競爭對手會由此了解其研究內(nèi)容和計劃等。ICMJE則認(rèn)為，實行臨床試驗注冊制度帶來的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其不利后果。

2 在國際醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表論文的幾點要求

2.1 部分國際醫(yī)學(xué)期刊要求提供每位作者在研究中所起的作用

這是為了解是否每位作者都具備作者資格。關(guān)于作者資格，詳見《對投給生物醫(yī)學(xué)期刊的稿件的統(tǒng)一要求》(Uniform Requirements for Manuscripts，URM)的“Authorship”[3]一節(jié)或作者投稿的目標(biāo)期刊所提供的說明。這一規(guī)定可防止某些作者將完全沒有參與研究選題、設(shè)計或?qū)嵤┑娜藛T列入作者名單中以表示感謝或“送人情”。

2.2 要求提供利益關(guān)系或利益沖突的信息

這是近年由ICMJE成員期刊提倡并實行的一項重要措施[3]，許多其他國際性醫(yī)學(xué)期刊也已采納并實行了這一措施。目的是為讀者提供研究論文作者與文中所述產(chǎn)品或產(chǎn)品生產(chǎn)廠家之間的利益關(guān)系或利益沖突(conflict of interest, COI)的信息。其主要內(nèi)容：說明作者是否擔(dān)任生產(chǎn)廠家的顧問，生產(chǎn)廠家是否向作者提供顧問費、工資、講課費、科研經(jīng)費等情況。ICMJE于今年4月舉行的2010年度會議剛剛討論并通過ICMJE成員期刊統(tǒng)一的COI報表及填表說明。數(shù)月后該組織成員期刊將會發(fā)表相關(guān)文件和述評文章。稿件被接收在國際醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表后，作者應(yīng)按照期刊對COI的要求，如實提供有關(guān)信息。

2.3 對倫理學(xué)方面的要求更嚴(yán)格

前瞻性臨床試驗的稿件都應(yīng)明確說明研究方案事先得到了倫理委員會的批準(zhǔn)，并取得參與研究的每位患者或研究對象簽名的書面知情同意書。對于多中心研究而言，每個中心都應(yīng)得到其所在系統(tǒng)或上級機構(gòu)的倫理委員會批準(zhǔn)。應(yīng)說明研究方案或操作是否符合機構(gòu)或國家相關(guān)的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)以及《赫爾辛基宣言》的2000年修改版本。對于動物實驗研究，也要說明對實驗動物的使用和操作都遵從機構(gòu)或國家管理和使用實驗動物的指南。在描述實驗操作時還要注意使用恰當(dāng)詞匯。如在描述將實驗動物處死時，應(yīng)避免使用“kill”，最好使用“sacrifice”。有些期刊可能會請作者提供倫理委員會批準(zhǔn)書的復(fù)印件或部分(少數(shù))病例知情同意書的復(fù)印件。如果作者所做的研究是純粹的觀察性臨床研究或回顧性臨床研究，一般不要求經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)或簽署知情同意書。

2.4 一些期刊允許作者投稿時提出有關(guān)審稿人的要求

如要求請哪些審稿人審閱或不希望哪些審稿人審閱等，一般期刊不要求作者提供提出此類要求的理由。

2.5 對稿件各部分內(nèi)容的要求

2.5.1摘要部分有些作者對論著的摘要部分不夠重視，寫得過于概括或潦草，如寫某項研究的目的是“為了提高公眾的健康水平”。其原因是作者錯誤地認(rèn)為，投稿時已經(jīng)將稿件全文投給了期刊，因此摘要寫得如何并不重要。但一般國際醫(yī)學(xué)期刊都有“初審”這一步，進行初審的編輯人員對稿件閱讀的重點就是題目和摘要，在很多情況下根據(jù)摘要的情況作出決定。如果摘要不能很好地反映研究內(nèi)容，或語言文字上問題太多，初審人員無法理解研究的主要內(nèi)容，那有可能在這一步就被退稿。多數(shù)期刊都有明確而固定的結(jié)構(gòu)式摘要格式，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格地按照期刊的要求寫。一般來說，摘要應(yīng)當(dāng)概括但稍微具體地介紹研究的主要內(nèi)容，一定要包括研究的主要終點指標(biāo)及主要方法；結(jié)果部分不應(yīng)羅列太多數(shù)據(jù)，只需寫出關(guān)鍵性數(shù)據(jù)即可；結(jié)論部分一定要緊緊圍繞研究目的并根據(jù)自己的研究結(jié)果來寫。

2.5.2方法學(xué)部分要求詳細(xì)介紹研究的方法，詳細(xì)到能使別人根據(jù)文章內(nèi)容重復(fù)研究的全過程。對所用的主要試劑、儀器和設(shè)備的生產(chǎn)廠家都要明確說明。有的期刊還要求提供試劑的批號。對于儀器，不能僅提供一個名稱，還要提供型號。對于生產(chǎn)廠家，要提供其名稱、城市和國家，缺一不可。對于操作方法，應(yīng)當(dāng)簡明扼要地描述，避免只用“操作按生產(chǎn)廠家說明或某文獻進行”代替簡要的描述。

2.5.3結(jié)果部分應(yīng)當(dāng)避免2種極端，一種是文字

敘述很少，只列出圖或表；另一種是文字?jǐn)⑹隼圪?，與圖表中的數(shù)據(jù)或內(nèi)容有重復(fù)，重點不突出。作者應(yīng)對所獲的結(jié)果及數(shù)據(jù)資料進行充分分析、歸納，指出本研究中突出的發(fā)現(xiàn)、規(guī)律性的現(xiàn)象等。

2.5.4討論部分應(yīng)緊緊圍繞研究的目的和結(jié)果進行，不應(yīng)進行無依據(jù)的推測。應(yīng)避免談研究的意義、貢獻、首創(chuàng)權(quán)等。當(dāng)前許多國際醫(yī)學(xué)期刊強調(diào)在論著的討論部分還應(yīng)指出本項研究所存在的不足或缺點。

總之，臨床試驗在開始進行之前就注冊，是臨床試驗論文稿件在高影響力國際性醫(yī)學(xué)期刊上被考慮刊登的先決條件。國際性醫(yī)學(xué)期刊，特別是被SCI收錄的醫(yī)學(xué)期刊對稿件的要求更高、更嚴(yán)格。隨著對國際醫(yī)學(xué)期刊了解的加深及科研水平的不斷提高，我國學(xué)者在國際性醫(yī)學(xué)期刊上刊登稿件的數(shù)量和質(zhì)量都將會有顯著提高。

[1] De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, Kotzin S, Laine C, Marusic A, Overbeke AJ, Schroeder TV, Sox HC, Van Der Weyden MB. International Committee of Medical Journal Editors. Clinical trial registration: A statement from the International Committee of Medical Journal Editors [J]. N Engl J Med 2004, 351(12): 1250-1251.

[2] Laine C, Horton R, de Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Godlee F, Haug C, Hébert PC, Kotzin S, Marusic A, Sahni P, Schroeder TV, Sox HC, Van der Weyden MB, Verheugt FW. Clinical trial registration — Looking back and moving ahead [J]. N Engl J Med, 2007, 356(26): 2734-2736.

[3] International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals [EB/OL]. http://www.icmje.org/urm_main.html.