張紅蓮,王雅楠,王建華＊

1河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院;2河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院,石家莊 050017

補骨脂的化學(xué)成分及藥理活性研究概況

張紅蓮1,王雅楠2,王建華1＊

1河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院;2河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院,石家莊 050017

本文綜述了近年來補骨脂的化學(xué)成分和藥理作用的研究概況。

補骨脂;化學(xué)成分;藥理活性

補骨脂為豆科植物補骨脂Psoralea sorylifoliaL.的干燥成熟果實。始載于《開寶本草》,別名破故紙、黑故子、胡故子等。其性溫,味辛微苦,歸腎、脾經(jīng)。主要功效為:補腎壯陽,固精縮尿,溫脾止瀉。臨床常用治療腎陽不足,精關(guān)不固,脾腎虛寒,五更泄瀉等。其化學(xué)成分除含脂肪油、揮發(fā)油及樹脂外,主要是香豆素類成分及黃酮類成分。我國 70年代對補骨脂的化學(xué)成分、藥理作用就有一定的研究,隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,人們又開始對補骨脂進行深入的研究,發(fā)現(xiàn)補骨脂在治療皮膚病、抗腫瘤、抗衰老、抗白血病、抗骨質(zhì)疏松等方面,具有獨特之處?，F(xiàn)就補骨脂的化學(xué)成分、藥理活性的研究進展做一簡要綜述。

1 補骨脂化學(xué)成分研究現(xiàn)狀

補骨脂中含有多種活性成分,到目前為止,國內(nèi)外研究人員已從補骨脂中分離出香豆素類、黃酮類、單萜酚類,以及豆甾醇、谷甾醇葡萄糖苷、十三烷、棉子糖等化合物四十余種。其中,香豆素類,黃酮類及單萜酚類化合物是其主要活性成分。

1.1 香豆素類

香豆素類化合物主要有呋喃香豆素類和擬雌內(nèi)酯類兩種。其中呋喃香豆素主要含有補骨脂素(psoralen)、異補骨脂素 (isopsoralen)、8-甲氧補骨脂素 (8-methoxypsoralen)和Bakuchicin等 4種成分[1]。擬雌內(nèi)酯類主要含有補骨脂定 (psoralidin)、異補骨脂定 (isopsoralidin)、雙羥基異補骨脂定 (corylidin)、BvacoumestanA、BvacoumestanB、SophoracoumestanA、新補骨脂素 (neopsoralen)等。

1.2 黃酮類化合物

從補骨脂中已分離得到多種黃酮類化合物,主要有異黃酮類、二氫黃酮類、查耳酮類化合物。其中異黃酮類化合物主要含有補骨脂異黃酮 (corylin)、新補骨脂異黃酮 (neobavaisoflavone)、補骨脂異黃酮醛 (corylinal)、補骨脂醇 (psoralenol)等,秦民堅[2]等分離出補骨脂異黃酮苷及大豆苷兩種新的異黃酮成分。二氫黃酮類化合物主要含有補骨脂甲素 (bavachin)、異補骨脂二氫黃酮 (isobavachin)、補骨脂二氫黃酮甲醚 (bavachinin)等,白炎晶[3]等分離出新的化合物呋喃 [2′,3′,7,6]-4′-羥基二氫黃酮,并命名為補骨脂二氫黃酮 (corylifolin)。查耳酮類化合物主要包括補骨脂查耳酮 (bavachalcone)、異補骨脂查耳酮 (isobavachalcone)、新補骨脂查耳酮 (neobavachalcone)、異新補骨脂查耳酮 (isoneobavachalcone)等。

1.3 單萜酚類化合物

單萜酚類化合物是植物揮發(fā)油的主要組成成分,補骨脂酚 (bakuchiol)是發(fā)現(xiàn)最早的單萜酚類化合物。后來又發(fā)現(xiàn)的單萜酚類化合物主要有 2,3-環(huán)氧補骨脂酚 (2,3-hydroxybakuchiol)、△1,3-羥基補骨脂酚 (△1,3-hydmxyhakuehid)和△1,2-羥基補骨脂酚 (△1,2-hydmxybakuchiol)[4]。

1.4 其他成分

其他成分有豆甾醇、谷甾醇葡萄糖苷、十三烷、棉子糖、對羥基苯甲醛、樹脂等,李發(fā)勝[5]等從補骨脂中提取了補骨脂多糖成分,并發(fā)現(xiàn)其對正常小鼠機體有免疫增強作用。

2 補骨脂藥理活性

2.1 抗腫瘤作用

郭江寧[6]等人利用體外細胞培養(yǎng)方法首次發(fā)現(xiàn)補骨脂中的補骨脂素與異補骨脂素兩種成分對胃癌細胞BGC-823具有較強的抑制作用,且補骨脂素的抑制作用強于異補骨脂素。

朱大元[7]研究報道補骨脂揮發(fā)油有抗癌作用,補骨脂乙素在體外有抑制 Hela細胞作用。

胡云[8]等人研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素類藥物通過分化誘導(dǎo)調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長分化,達到使惡性宮頸鱗狀上皮細胞癌 Hela細胞向正常或良性逆轉(zhuǎn)的目的。

吳軍正[9]等人研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素可以抑制涎腺粘液表皮樣癌高轉(zhuǎn)移細胞克隆Mc3惡性表型細胞的轉(zhuǎn)移力。

蔡宇等[10,11]的研究表明補骨脂素具有逆轉(zhuǎn)人乳腺癌 MCF-7/ADR多藥耐藥性的作用,可降低MCF-7/ADR耐藥細胞中凋亡抑制基因 bcl-2的表達,提高化療敏感性。

多藥耐藥性 (multidrug resistance,MDR)是腫瘤化療失敗的主要原因之一?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多種具有鈣拮抗作用的藥物能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的MDR,補骨脂是補益藥中少有的鈣離子通道拮抗劑,蔡天革等[12]通過體外實驗表明,選用異博定作陽性對照,觀察具有鈣拮抗作用的補骨脂素對多藥耐藥細胞系MCF-7/ADR多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補骨脂素能使MCF-7細胞對ADR(阿霉素)的 I C50值降低,細胞內(nèi)ADR濃度升高,具有鈣拮抗作用的補骨脂素能使MCF-7/ADR對ADR的 IC50降低,與陽性對照異博定相似,說明在某種程度上逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR的多藥耐藥性,其逆轉(zhuǎn)作用是肯定的。

2.2 補骨作用

根據(jù)中醫(yī)“腎主骨”理論,腎精不足,腎氣虛衰是導(dǎo)致原發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要原因,用來治療骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)藥組方多從補腎著手,補腎藥物可通過補腎益脾達到補骨的作用。

體外試驗表明,補骨脂對分離破骨細胞有抑制作用。它能抑制分離破骨細胞在骨片上形成的吸收陷窩的增加與擴張[13]。王建華等[14]探討了補骨脂素體外對大鼠成骨細胞增殖與分化的影響,結(jié)果顯示補骨脂素濃度在 1μmol/L 24 h,5～20μmol/L濃度范圍內(nèi) 48 h,1、10、20μmol/L濃度范圍內(nèi) 72 h促進成骨細胞增殖,在 10～15μmol/L范圍內(nèi) 48 h及72 h提高成骨細胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性。說明補骨脂素體外能促進成骨細胞的增殖與分化。楊榮平[15]等觀察了補骨脂乙醇提取物對體外培養(yǎng)新生大鼠顱骨成骨細胞的影響,結(jié)果顯示補骨脂乙醇提取物中分離出的化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ能提高大鼠顱骨成骨細胞ALP活性及促進其增值,為補骨脂治療骨質(zhì)疏松的有效成分。

莫新民[16]等人用補骨脂、牛膝、枸杞等五味中藥配成的混懸液給大鼠灌胃,觀察其對維甲酸所致大鼠骨質(zhì)疏松模型的影響,結(jié)果顯示該混懸液能使模型大鼠血清堿性磷酸酶降至正常水平,顯著降低尿中 Ca/Cr和 HOP(尿羥脯氨酸)/Cr水平,并顯著抑制骨吸收,使大鼠骨代謝處于骨形成大于骨吸收的平衡狀態(tài)。通過去卵巢方式造成實驗動物雌激素缺乏模型,在給予補骨脂水提物后,可明顯提高ALP的水平同時伴有尿吡啶交聯(lián) /肌酐 (Pyd/cr),脫氧吡啶交聯(lián)/肌酐(Dpd/cr)比值下降。提示補骨脂水提物在抑制骨吸收異常增加的同時,還了促進骨形成增加[17]。

2.3 治療皮膚病

Yoo EK等[18]觀察到 PUVA對 Sezary綜合征的病人外周血 T淋巴細胞具有誘導(dǎo)凋亡作用,而對CD45+/CD14+的單核細胞作用不大。

Querfeld等[19]隨訪了從 1979至 1995年經(jīng) PUVA治療獲得完全緩解的早期皮膚 T細胞淋巴瘤病例 66例,認為 PUVA是治療皮膚 T細胞淋巴瘤的有效治療方法,可以使該病長期緩解甚至治愈,30%～50%的患者可以無病生存達 10年,但在這以后更長的時間內(nèi)可復(fù)發(fā),長期生存并不受復(fù)發(fā)的影響。

國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn),黑素細胞的遷移和黑素合成在白癜風(fēng)復(fù)色過程中有重要作用。補骨脂對黑素細胞可溶性總蛋白合成和 c-kit基因蛋白表達有促進作用。

張?zhí)熘萚20]分別采用補骨脂素長波紫外線(PUVA)和窄譜中波紫外線 (NB-UVB)照射治療146例尋常性銀屑病患者,并以銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)評價療效,分析照射劑量等對療效和復(fù)發(fā)的影響,結(jié)果顯示 NB-UVB治療尋常性銀屑病的療效與 PUVA相當(dāng),NB-UVB組患者的治療時間明顯短于 PUVA組,NB-UVB組患者 1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高于 PUVA組,因此認為NB-UVB治療尋常性銀屑病與 PUVA相比,不良反應(yīng)較少,起效較快。

2.4 抗白血病作用

沈建良[21]等發(fā)現(xiàn)預(yù)激態(tài)的補骨脂素 (PAP)對白血病原代細胞具有顯著的殺傷作用,有可能成為一廣譜抗白血病藥物。

向陽[22]等研究發(fā)現(xiàn)在 40～80 mg/L補骨脂素與波長為 360nm的UVA照射 10～15min是 PUVA抗NB4,K562白血病細胞的最佳作用點。

蔡宇[23]等采用MTT比色分析法測定補骨脂素對食鹽白血病細胞株 HL-60的毒理研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入補骨脂素的組中在作用 24 h后即可見凋亡細胞明顯上升,隨時間延長而逐步升高,96 h達到最高值。說明其對 HL-60細胞生長具有抑制作用,可促進細胞凋亡。

陸澤華[24]等研究發(fā)現(xiàn),補骨脂素對人紅白血病細胞株 K562、人淋巴白血病細胞株 Raji和人早幼粒細胞白血病細胞株 HL-60均有一定程度的殺傷作用,初步顯示其廣譜抗白血病活性,且補骨脂素對造血細胞影響較小。

2.5 抗氧化作用

朱兆榮[25]等通過研究補骨脂總黃酮對小白鼠肝臟中超氧化物歧化酶 (SOD)的活力的影響,結(jié)果顯示補骨脂總黃酮可將小白鼠肝臟中 SOD活力提高 14.84%。

郭江寧[26]等用 OSI的方法進行中藥抗氧化活性的篩選,經(jīng)篩選發(fā)現(xiàn)補骨脂等中藥有較強的抗氧化活性,并采用現(xiàn)代化學(xué)分離技術(shù),發(fā)現(xiàn)補骨脂中的補骨脂定,補骨脂酚,補骨脂雙氫黃酮,補骨脂異黃酮具有較強的抗氧化活性。其機理與升高 SOD降低MDA(丙二醛)含量有關(guān)。

2.6 抗前列腺增生作用

董能本等[27]為探討補骨脂素對前列腺增生的作用,進行了抗前列腺良性增生的研究。通過觀察補骨脂素對丙酸睪丸酮所致大白鼠前列腺增生模型的前列腺濕重,體積,組織學(xué)變化及血清性激素的影響,結(jié)果顯示補骨脂素能使丙酸睪丸酮誘導(dǎo)的前列腺增生模型大鼠的前列腺體積縮小,前列腺重量減輕,組織學(xué)增生程度減輕并且對大鼠前列腺增生模型的血清睪酮和雌二醇無顯著性影響,故分析,補骨脂素有可能成為治療前列腺增生的比較理想的藥物之一。

姚良權(quán)等[28]認為補骨脂素可能通過降低前列腺細胞增殖,而顯著抑制注射丙酸睪酮后的雄性去勢模型大鼠的良性前列腺增生,并通過抑制前列腺細胞雌激素受體(ER)和雄激素受體(AR)的表達對大鼠前列腺增生起治療作用。姚良權(quán)等[29]進行了補骨脂素和保列治治療良性前列腺增生的對比研究,研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素組和保列治組大鼠前列腺濕重均顯著低于對照組 (P＜0.05),光鏡觀察前列腺組織萎縮,管徑增大,補骨脂素組和保列治組大鼠前列腺濕重?zé)o顯著性差異。認為補骨脂素能顯著抑制模型大鼠的良性前列腺增生,其機制可能是通過降低前列腺細胞增殖而實現(xiàn)的。

2.7 殺蟲、抗菌、抗病毒作用

秦元華[30]等通過實驗證實補骨脂素與鴉膽子合劑治療卡氏肺孢子蟲肺炎大鼠,可增強免疫調(diào)節(jié)作用,并抑制及殺滅卡氏肺孢子蟲。

有實驗表明[31,32],補骨脂素和 8-甲氧基補骨脂素可抑制大腸桿菌 0157∶H7和藤黃微球菌的生長,其中補骨脂素是最有效的抗菌劑,對上述三種細菌起抑制作用的濃度不大于 5 mg/L。

Alter等[33]在黑猩猩感染實驗證實了補骨脂素+長波紫外光照射的光化學(xué)法可滅活血漿中的HBV和 HCV。Morel等[34]研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素聯(lián)合紫外光輻射可滅活血漿中的病毒外,還可滅活血漿成分中的高滴度病毒體如VSV、fd噬菌體。

2.8 平喘作用

鄧時貴等[35]研究表明補骨脂總香豆素可明顯提高過敏性哮喘閾,降低因吸入過敏源致死的死亡率,對過敏性哮喘豚鼠有較好的保護作用。補骨脂總香豆素對豚鼠敏性哮喘和組胺性哮喘的潛伏期有顯著的延長作用,提示補骨脂香豆素對哮喘有明顯的拮抗作用。

2.9 對藥物代謝的作用

肝臟在大多數(shù)藥物的代謝中起著重要作用,P450和NADPH是構(gòu)成肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)的主要物質(zhì),對藥物代謝起著重要的作用。

宓穗卿等[36]研究發(fā)現(xiàn)補骨脂水煎劑能使肝微粒體蛋白含量明顯升高,從而使 P450和NADPH-細胞色素 c還原酶含量增加,從而加速經(jīng)肝臟微粒體代謝的藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程,而且,補骨脂內(nèi)酯也能增加肝臟微粒體蛋白含量,但未能增加 NADPH-細胞色素 c還原酶的活性。另外,補骨脂水煎劑可使血清肌酐濃度明顯降低,腎小球濾過率增加,從而加快以腎臟排泄為主要清除途徑的藥物在體內(nèi)的清除過程。

Koenigs等[37]研究了補骨脂素及其衍生物對P4502A6的滅活作用,結(jié)果表明,8-甲氧基補骨脂素(8-MOP)和補骨脂素為強效的異構(gòu)選擇性 (isofor m selective)肝微粒體 P4502A6滅活劑;其滅活機制為,氧化呋喃環(huán)形成呋喃氧化物;它們在 P4502A6的活性部位與 H2O形成二氫酚或與親核氨基酸作用,從而滅活 P4502A6。說明補骨脂素能相對減慢藥物在體內(nèi)的代謝與轉(zhuǎn)化過程。

2.10 增強免疫功能

王淑蘭等[38]實驗研究證明了補骨脂能明顯地提高二倍體成纖維細胞的生長增殖速度,并對該細胞具有抗衰老作用,提高小鼠腹腔巨嗜細胞的吞噬功能,提高機體非特異性免疫的能力。

朱兆榮[39]等通過對小鼠免疫器官指數(shù)的測定發(fā)現(xiàn)補骨脂總黃酮對小鼠免疫器官有一定的影響。

李發(fā)勝[5]等將補骨脂多糖灌服小鼠 7 d,加強免疫后,檢測血清中 INF-γ和 IL-2的生成水平,結(jié)果顯示實驗組的 INF-γ和 IL-2的激發(fā)水平均顯著高于對照組,說明補骨脂多糖對正常小鼠機體有免疫增強作用。

2.11 雌激素樣作用

藥理研究表明補骨脂具有雌激素樣作用。壽清耀[40]等通過小鼠子宮增重法篩選出補骨脂雌激素樣作用的活性部位為補骨脂酚。

趙丕文等[41]研究了補骨脂等 5味中藥在整體與細胞水平的植物雌激素作用。結(jié)果顯示補骨脂能明顯增加大鼠的子宮系數(shù),增加大鼠的體重,而且對雌激素受體陽性細胞系乳腺癌MCF-7增殖具有明顯的促進作用。趙丕文等[42]還探討了補骨脂素的植物雌激素作用,利用MTT細胞增殖試驗觀察補骨脂素對受體陽性 T47D細胞和子宮內(nèi)膜癌 Ishikawa細胞增殖的影響,結(jié)果顯示補骨脂素對這兩種細胞增殖均有顯著的促進作用。說明補骨脂素具有植物雌激素作用。

2.12 光敏作用

補骨脂素與 8-甲氧補骨脂素能促進皮膚黑色素的合成,并使之沉積于皮下,95%乙醇的補骨脂提取物對酪氨酸酶有明顯的激活作用,而酪氨酸酶是人體內(nèi)黑色素合成的關(guān)鍵酶,因此認為補骨脂系通過提高酪氨酸酶的活性使黑色素生成的速度和數(shù)量增加[43]。

另外,補骨脂乙素對離體豚鼠心臟有明顯增加冠狀動脈流量作用,補骨脂素衍生物也能增加冠狀動脈及末稍血管血流量[44]。補骨脂中的異巴庫查耳酮 (isobavachalcone)、新補骨脂異黃酮能抑制花生四烯酸、血小板活化因子和膠原誘導(dǎo)的血小板凝集作用[45]。補骨脂乙素能促進視網(wǎng)膜功能恢復(fù),可用于治療視網(wǎng)膜缺血癥[46]。

3 毒性作用

張玉順[47]等用從補骨脂中提取出的補骨脂酚等成分進行了抗著床抗早孕的實驗研究,并作了亞急性毒性試驗,觀察其毒性作用時,發(fā)現(xiàn)補骨脂酚對小鼠腎臟有一定的毒害作用,而對其他臟器未見藥物所致的組織形態(tài)學(xué)的改變。

現(xiàn)已有關(guān)于補骨脂素毒副作用的一些報道,如接觸性皮炎、光毒作用、惡心、胃痛、頭痛等。補骨脂素作為光敏劑,可能造成眼干、急性角膜和結(jié)膜細胞毒性。Clark等[48]研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素作為抗癌劑可引發(fā)正常細胞發(fā)生基因突變,最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

4 結(jié)語

補骨脂是一味常用中藥,其多重藥理活性已為現(xiàn)代研究所證實,并顯示出良好的應(yīng)用前景。相信隨著化學(xué)及藥理工作的不斷深入,將會提取出更為純化的有效成分,設(shè)計合成更有效的新藥,使人們的健康水平得以提高。

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Advance on the Chem istry and Bioactivity ofPsoralea sorylifoliaL.

ZHANG Hong-lian1,WANG Ya-nan2,WANG Jian-hua1＊

1Faculty of Phar m acy,HebeiM edicalUniversity;2Hospital for stom atology,HebeiM edical University Shijiazhuang 050017,China

The chemical and phar macological studieson thePsoralea sorylifoliaL.over the past few yearswere reviewed.

Psoralea sorylifoliaL.;chemical constituents;pharmacological activities

R284.2;R285.6

A

1001-6880(2010)05-0909-06

2009-06-09 接受日期:2009-09-02

河北省自然科學(xué)基金(C2009001072);河北省科技支撐計劃項目(09276418D-14)

＊通訊作者 Tel:86-311-86265628;E-mail:s mith.wang2000@sohu.com