曹連杰 綜述 余力生 李興啟 審校

感音神經(jīng)性聾高頻聽力易損機制

曹連杰1綜述 余力生1李興啟2審校

感音神經(jīng)性聾是臨床常見的疾病，包括噪聲性聾、老年性聾、藥物性聾、突發(fā)性聾等。感音神經(jīng)性聾多以高頻聽力損失為主要表現(xiàn)，或由高頻聽力下降開始（Cole，1988；Murphy，1991）。以往人們對高頻聽力損失的認識比較局限，為何感音神經(jīng)性聾高頻聽力比低頻更容易受損，并沒有明確的結論，本文就感音神經(jīng)性聾高頻聽力損失的原因和機理做一綜述，以期為采取合適的預防和治療方案提供依據(jù)。

1 耳蝸毛細胞受損的特點

根據(jù)Bekesy行波學說，聲波在基底膜上傳遞，高頻區(qū)在蝸底，低頻的最大振幅區(qū)在蝸頂。因此耳蝸底回的病變表現(xiàn)出高頻聽力損失，蝸頂病變與低頻聽力損失一致（董民聲，1994）。付勇等研究發(fā)現(xiàn)［1］，強噪聲暴露后，耳蝸病變主要表現(xiàn)在外毛細胞，各回基底膜中毛細胞損傷以底回末段損傷最重，3排外毛細胞均出現(xiàn)細胞損傷性的表現(xiàn)。推測是因為耳蝸底回及第二回的基底膜位移幅度最大，是傳至耳蝸內(nèi)液體脈沖波的集中作用點，且該段蝸管狹窄，血供較差，故此區(qū)域較早出現(xiàn)散在的毛細胞消失。在3排外毛細胞中，又以第三排外毛細胞的形態(tài)學異常及細胞的缺失較重，這可能因為第三排外毛細胞位于基底膜的中心部位，震動時該處位移幅度最大，因此損傷最早、最重；內(nèi)毛細胞位于耳蝸基底膜內(nèi)側，靠近骨螺旋板，振動幅度最小，不易受到損傷。當外毛細胞及支持細胞受累后，才逐漸出現(xiàn)內(nèi)毛細胞的損傷?？梢姰斆毎軗p時，首先以耳蝸底回的外毛細胞損傷為著，相對應的，高頻聽力損失明顯。

有學者發(fā)現(xiàn)，毛細胞是耳毒性藥物的主要靶目標，氨基糖苷類藥物與鉑類藥物引起的耳蝸毛細胞損害模式總是由耳蝸底回的外毛細胞開始逐漸向耳蝸頂回發(fā)展，外毛細胞的損傷也總是先于內(nèi)毛細胞，內(nèi)毛細胞的破壞也是遵循從底回到頂回的發(fā)展，推測這可能與細胞膜上藥物轉運體（drug transporter）的分布和活動有關。因此，藥物性聾首先發(fā)生外毛細胞的功能障礙，并伴有高頻聽力損失。隨著內(nèi)外毛細胞的損傷范圍擴大，低頻聽力隨之也會受到影響［2～4］。

2 氧自由基中毒學說與抗氧化酶分布特點

2.1 氧自由基與抗氧化物 研究證實氧自由基是耳蝸損傷的重要介質。如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）等，機體的抗氧化防御體系包括內(nèi)源性抗氧化酶和非酶性防御體系，即抗氧化劑（包括內(nèi)源性和外源性）。有試驗驗證，抗氧化酶、抗氧化劑都能夠在自由基損傷過程中通過穩(wěn)定細胞膜、清除氧自由基和抑制脂質過氧化起到一定保護作用［5］。

噪聲性聾［6］、老年性聾［7］、耳蝸局部缺血、缺氧損傷［8］、藥物性聾［9］等均與氧自由基的產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)的損耗有關。有實驗表明在噪聲暴露后，耳蝸內(nèi)的GSH、CAT等抗氧化物水平會相應升高，能夠對噪聲造成的聽力損失起到保護作用［10］，而加入外源性谷胱甘肽單乙基酯（GEE）和苯異丙腺苷（R－PIA）后，能通過上調(diào)GSH、SOD、CAT等抗氧化物水平，對噪聲性聽力損失起到一定保護作用［11］。慶大霉素可與鐵螯合催化從而產(chǎn)生自由基，而水楊酸作為金屬螯合劑和氧自由基清除劑，能夠對耳毒性產(chǎn)生一定保護作用［12］。由此可見，無論是清除氧自由基還是阻斷氧自由基的生成，均能減輕聽力的損失。

2.2 抗氧化物的分布 Sha等［13］研究發(fā)現(xiàn)耳蝸基底部毛細胞比頂部毛細胞更易受到藥物損傷，并通過實驗證明，這種對損傷程度不同的耐受性是由于毛細胞對氧自由基易感性不同而造成的?；撞康拿毎赘行愿鼜?，更易受到自由基損傷而發(fā)生凋亡，因此高頻聽力亦容易受到損失。研究結果還表明，耳蝸基底部外毛細胞的生存能力低于頂部，這與基底部存在的天然抗氧化劑GSH水平明顯低于頂部有關，頂部GSH水平高于底部25%［13］。因此，從氧自由基學說考慮，高頻聽力易受損的主要原因在于耳蝸底回抗氧化能力（即抗氧化物分布）低于耳蝸頂回。

3 鈣超載學說與鈣通道分布特點

3.1 鈣超載學說 耳蝸毛細胞換能過程需外淋巴液中正常的鈣離子濃度作為必要條件［14］。在噪聲、缺氧、藥物中毒等病理狀態(tài)下鈣平衡失調(diào)，導致細胞內(nèi)鈣超載引起細胞損傷［15］。噪聲能夠使外毛細胞L－型鈣通道的通透性增加，導致胞內(nèi)Ca2＋濃度過度升高，減弱了外毛細胞的能動性，使其聲機械電轉換過程發(fā)生病理變化（Han DY，1994），并且對內(nèi)毛細胞的驅動效應降低，引起內(nèi)毛細胞的靈敏度下降［16］。氨基糖苷類藥物能夠直接作用于細胞膜，使其對Ca2＋通透性增加，進入胞內(nèi)的Ca2＋增多，造成胞內(nèi)鈣超載，進而使毛細胞造成損傷［17，18］。鈣通道阻滯劑能夠作用于鈣通道，阻斷Ca2＋內(nèi)流入胞內(nèi)，減輕胞內(nèi)鈣超載，從而減少了毛細胞損傷，對聽力起到一定的保護作用［19，20］。這進一步證明了耳蝸毛細胞損傷的鈣超載學說是成立的。

3.2 鈣通道分布特點 電壓依賴性鈣通道普遍存在于各種組織中，是鈣內(nèi)流的主要途徑。耳蝸內(nèi)至少有2種以上的鈣通道，其中以L型鈣通道為主要類型，鈣離子通過毛細胞鈣通道進入細胞，在內(nèi)耳機－電換能和頻率調(diào)諧中起重要的調(diào)節(jié)作用［21］。當各種因素引起細胞膜的去極化時，激活電壓依賴型鈣通道，間接引起Ca2＋內(nèi)流。鈣通道過度激活可引起細胞內(nèi)鈣超載，進而引起一系列毒性反應，導致耳蝸內(nèi)毛細胞下傳入神經(jīng)樹突末梢的空泡樣變［16］。有研究表明，L型鈣通道密度從低頻區(qū)（第4回）向高頻區(qū)（第2回）逐漸增加，而同一回外毛細胞內(nèi)部L型鈣通道密度并無明顯差別；并指出噪聲刺激后離體外毛細胞胞內(nèi)游離鈣濃度提高［22］。Oshima等［23］發(fā)現(xiàn)，去極化后，外毛細胞頂區(qū)細胞內(nèi)鈣濃度增加的幅度小于底區(qū)，并認為頂區(qū)的這種現(xiàn)象可能與該區(qū)的L型鈣通道相對缺乏有關。隨著鈣通道數(shù)量增加，受噪聲刺激后鈣通道開放的數(shù)量亦較多，可通過鈣通道進入細胞內(nèi)的Ca2＋更多，導致胞內(nèi)游離鈣離子底回高于頂回，故底回毛細胞更易形成鈣超載，從而受到損傷。這可能也是高頻聽力易受損的原因之一。

4 耳蝸傳出通路的保護作用與抑制性神經(jīng)遞質分布特點

4.1 乙酰膽堿的作用與分布 乙酰膽堿（Ach）是內(nèi)側耳蝸橄欖核（MOC）系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質。MOC興奮時，乙酰膽堿自傳出神經(jīng)末梢的囊泡內(nèi)釋放到突觸間隙，與外毛細胞底部突觸后膜上的乙酰膽堿受體相結合，從而激活突觸后膜的Ca2＋依賴型K＋通道，引起細胞內(nèi)K＋外流，突觸后膜超極化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，使外毛細胞活動性降低，從而改變外毛細胞的機械特性和聽覺傳入活動［24］。

藥物性聾的發(fā)生，可能是由于藥物與乙酰膽堿受體結合，阻礙了乙酰膽堿與受體的正常結合，從而減弱了傳出神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用，使外毛細胞受到損傷。有研究表明，氨基糖苷類抗生素能抑制膽堿能受體，使Ca2＋內(nèi)流，從而影響外毛細胞細胞膜上的乙酰膽堿誘發(fā)的K＋電流，進而影響MOC傳出神經(jīng)系統(tǒng)的興奮傳導［25］。有實驗觀察表明條件化噪聲對其有一定的保護作用，可能由于其能改變毛細胞的生化、代謝進而增強了毛細胞的堅韌性［26，27］，還可能與其刺激對側橄欖耳蝸束使乙酰膽堿釋放增多，抑制外毛細胞主動機制有關。

免疫組織化學染色顯示，耳蝸中乙酰膽堿能神經(jīng)纖維的分布由耳蝸底回向頂回遞減。由此推測，乙酰膽堿可能在高頻聲刺激時發(fā)揮更重要的作用［28］。

4.2 γ－氨基丁酸的作用與分布 γ－氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)典型的抑制性神經(jīng)遞質，其抑制作用要強于乙酰膽堿，它在耳蝸系統(tǒng)中也有表達，主要分布于耳蝸傳出系統(tǒng)，對噪聲能夠起到一定保護作用。Fex（1986）及Eybalin等［29］均證明了在豚鼠耳蝸內(nèi)GABA陽性神經(jīng)纖維主要密集于耳蝸第3回和頂回?？拙S佳等［30］研究也表明人耳蝸內(nèi)頂回的柯替器內(nèi)呈GABA陽性的神經(jīng)纖維較底回豐富。由此可以認為在耳蝸頂部的GABA分布較底部更多，對噪聲刺激有更強的抑制作用，因此對頂部的毛細胞保護作用更明顯，使之不易受到損傷，而底部的毛細胞相對較易受到損傷，這可能也是高頻聽力易受損失的又一個原因。

5 耳蝸傳入通路與多巴胺分布特點

解剖學證明，95%的耳蝸傳入神經(jīng)纖維與內(nèi)毛細胞形成突觸聯(lián)接，因此可以推測，有95%以上信息傳入是靠內(nèi)毛細胞及傳入突觸復合體來完成的。外側耳蝸橄欖核（LOC）與耳蝸傳入神經(jīng)纖維形成突觸聯(lián)接。多巴胺是內(nèi)毛細胞下突觸復合體中一種抑制性神經(jīng)遞質，由外側橄欖耳蝸束釋放進入復合體，并對聽覺傳入通路進行負反饋調(diào)節(jié)。研究表明，多巴胺是一種抑制性LOC神經(jīng)遞質，對聲音刺激下的神經(jīng)反應起著調(diào)控作用［31］。

Mulders等［32］以豚鼠為研究對象，用形態(tài)學的方法證明了多巴胺能神經(jīng)元在LOC中并不是均一分布的，而是集中分布在LOC中部的高頻區(qū)域。用免疫熒光法觀察耳蝸切片顯示多巴胺能神經(jīng)元主要分布在耳蝸的基底回和第二回，而越向頂回分布越少。有研究也表明，多巴胺對聽覺傳入通路的抑制作用具有頻率選擇性，對高頻神經(jīng)纖維的抑制作用較強，對低頻神經(jīng)纖維的抑制作用較弱［33］。這些似乎說明多巴胺的負反饋抑制作用具有天然的生物學保護意義。既然如此，為什么諸多感音神經(jīng)性聾仍以高頻聽力損失為主呢？考慮可能原因之一是在耳蝸高頻區(qū)即基底回，盡管多巴胺分布較多，對高頻聽力損失起到了一定的保護作用，但除了多巴胺以外，外側橄欖耳蝸束還釋放乙酰膽堿（Ach）、γ－氨基丁酸（GABA）、降鈣素相關肽（CGRP）和腦啡肽（Enk）等多種神經(jīng)遞質與多巴胺共存［16］，多巴胺是單獨起作用還是與上述各種神經(jīng)遞質共同起作用還有待進一步探討。二是諸多感音神經(jīng)性聾首先且主要損傷外毛細胞，正常狀態(tài)下外毛細胞的主動機制調(diào)節(jié)了內(nèi)毛細胞及傳入纖維的靈敏度和頻率選擇性，所以當耳蝸底回外毛細胞損傷時，盡管內(nèi)毛細胞及傳入突觸完整，仍然改變不了高頻聽力損失的表現(xiàn)。

綜上所述，常見感音神經(jīng)性聾高頻聽力易損，可能與耳蝸的結構特點、毛細胞受損特點、抗氧化物、鈣通道及耳蝸內(nèi)各種神經(jīng)遞質在耳蝸各回中的不同有關，是一系列原因共同作用的結果。對這些機理的研究將為各種感音神經(jīng)性聾的預防和治療提供依據(jù)。

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（2009－11－11收稿）

（本文編輯 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006－7299.2010.04.029

R764.43＋1

A

1006－7299（2010）04－0401－04

1 北京大學人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（北京 100044）； 2 中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所