陳尚軍 金生源 陸金鑫 謝秋平

拉米夫定是一種核苷類抗病毒藥物，能快速持續(xù)地抑制HBV DNA復(fù)制，改善肝臟生化功能和肝組織學(xué)病變[1～3]，長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定可導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生，但停用拉米夫定后，耐藥病毒株可逐漸恢復(fù)為野生病毒株占優(yōu)勢(shì)的可能[4]。我們對(duì)既往出現(xiàn)YMDD變異的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治療，取得了與首次應(yīng)用拉米夫定治療相近的近期療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料 自2004年1月至2006年12月在我院門(mén)診就診和住院的慢性乙型肝炎患者56例，男43例，女13例，平均年齡41.7±6.3歲。所有病例符合2000年西安會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，HBV DNA 陽(yáng)性，HBsAg、HBeAg和抗-HBc陽(yáng)性，2ULN（正常值上限）＜ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）＜10ULN，總膽紅素（TBIL）＜2ULN。排除其他肝炎病毒重疊感染及其它類型的肝臟疾病，如酒精性、自身免疫性肝病等。治療組27例為既往服用拉米夫定抗病毒治療而出現(xiàn)YMDD變異，改用阿德福韋酯治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰而再次復(fù)陽(yáng)或直接停用拉米夫定1年以上者；對(duì)照組29例為未經(jīng)過(guò)任何抗病毒治療者。兩組在年齡、性別、HBV DNA定量及病程等方面差異不顯著（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法 兩組均給予拉米夫定（葛蘭素史克制藥蘇州有限公司）100mg口服，1次/日，觀察96周。

三、觀察項(xiàng)目 采用日立全自動(dòng)生化儀測(cè)定肝腎功能；用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA，用ELISA法檢測(cè)HBV標(biāo)志物。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

在療程48周時(shí)，兩組患者ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAb轉(zhuǎn)陽(yáng)率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異不顯著（P＞0.05）。在治療96周時(shí)，治療組19例（70.4%）出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽(yáng)，而對(duì)照組則9例（31.0%）出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽(yáng)，兩組差異有非常顯著性（P＜0.01）。但治療HBV DNA復(fù)陽(yáng)后仍有36.8%（7/19）患者血清HBV DNA水平較低（＜104拷貝/毫升）；治療組和對(duì)照組ALT復(fù)常率（51.9%和72.4%）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者血生化學(xué)、血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)（例，%）的比較

討 論

YMDD耐藥變異的出現(xiàn)是拉米夫定長(zhǎng)期治療的主要障礙，HBV耐藥發(fā)生率為每年18%左右[6]。各種意見(jiàn)[7，8]均建議YMDD變異后加用或改用其他核苷（酸）類抗病毒藥物，但加用或改用的核苷（酸）類藥物仍存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。核苷（酸）類似物作用靶點(diǎn)均為HBV DNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶，當(dāng)HBV處于藥物選擇壓力下時(shí)可使病毒準(zhǔn)種庫(kù)帶有耐藥突變的病毒株得以選擇性擴(kuò)增，或誘發(fā)逆轉(zhuǎn)錄酶基因產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥突變[9]。但停藥后病毒可能又再次恢復(fù)為野生型毒株占優(yōu)勢(shì)性感染[10]。我們對(duì)既往出現(xiàn)YMDD變異，但停用拉米夫定1年以上的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治療，患者肝功能、血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)近期均取得與首次應(yīng)用拉米夫定治療相近的療效（P＞0.05），雖然在拉米夫定重治療96周時(shí)，HBV DNA復(fù)陽(yáng)率顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），但由于拉米夫定耐藥病毒株的復(fù)制活力可能低于野生病毒株[4]，多數(shù)病人僅有HBV DNA重新轉(zhuǎn)陽(yáng)和ALT重新升高，但仍低于治療前水平，對(duì)病情的進(jìn)展是否有延緩作用，值得觀察。

[1]LIAW YF，SUNG JJ，CHOW WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J].N Engl J Med，2004，351（15）：1521-1531.

[2]DIENSTAG JL，SCHIFF ER，WRIGHT TL，et al.Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B virus in the United States[J].N Engl J Med，1999，341（17）：1256-1263.

[3]姚光弼，王寶恩，崔振宇，等.拉米夫定治療乙型肝炎的長(zhǎng)期療效[J]. 中華肝臟病雜志，1999，7（2）：80-83.

[4]拉米夫定臨床應(yīng)用專家組.拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2004年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志，2005，8（1）：60-63.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志，2001，19（1）：56-62.

[6]LAI CL，DIENSTAG J，SCHIFF E，et al.Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B[J].Clin Infect Dis，2003，36（6）：687-696.

[7]萬(wàn)謨彬，于樂(lè)成，陳成為.AASLD慢性乙型肝炎臨床指南（2007）精粹[J]. 肝臟，2007，12（1）：46-50.

[8]羅生強(qiáng)，張玲霞.2007年美國(guó)慢性乙型肝炎診治推薦意見(jiàn)簡(jiǎn)介[J]. 中華肝臟病雜志，2007，15（6）：477-480.

[9]徐東平，李進(jìn)，張玲霞.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（26）：2014-2016.

[10]徐東平，劉妍，成軍，等.340例慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒多位點(diǎn)耐藥相關(guān)突變分析 [J].中華肝臟病雜志，2008，16（10）：735-738.