陳尚軍 金生源 陸金鑫 謝秋平

拉米夫定是一種核苷類抗病毒藥物，能快速持續(xù)地抑制HBV DNA復(fù)制，改善肝臟生化功能和肝組織學(xué)病變[1～3]，長期應(yīng)用拉米夫定可導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生，但停用拉米夫定后，耐藥病毒株可逐漸恢復(fù)為野生病毒株占優(yōu)勢的可能[4]。我們對既往出現(xiàn)YMDD變異的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治療，取得了與首次應(yīng)用拉米夫定治療相近的近期療效?，F(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料 自2004年1月至2006年12月在我院門診就診和住院的慢性乙型肝炎患者56例，男43例，女13例，平均年齡41.7±6.3歲。所有病例符合2000年西安會議修訂的診斷標(biāo)準[5]，HBV DNA 陽性，HBsAg、HBeAg和抗-HBc陽性，2ULN（正常值上限）＜ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）＜10ULN，總膽紅素（TBIL）＜2ULN。排除其他肝炎病毒重疊感染及其它類型的肝臟疾病，如酒精性、自身免疫性肝病等。治療組27例為既往服用拉米夫定抗病毒治療而出現(xiàn)YMDD變異，改用阿德福韋酯治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰而再次復(fù)陽或直接停用拉米夫定1年以上者；對照組29例為未經(jīng)過任何抗病毒治療者。兩組在年齡、性別、HBV DNA定量及病程等方面差異不顯著（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法 兩組均給予拉米夫定（葛蘭素史克制藥蘇州有限公司）100mg口服，1次/日，觀察96周。

三、觀察項目 采用日立全自動生化儀測定肝腎功能；用熒光定量PCR法檢測HBV DNA，用ELISA法檢測HBV標(biāo)志物。

四、統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用x2檢驗。

結(jié) 果

在療程48周時，兩組患者ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAb轉(zhuǎn)陽率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異不顯著（P＞0.05）。在治療96周時，治療組19例（70.4%）出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽，而對照組則9例（31.0%）出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽，兩組差異有非常顯著性（P＜0.01）。但治療HBV DNA復(fù)陽后仍有36.8%（7/19）患者血清HBV DNA水平較低（＜104拷貝/毫升）；治療組和對照組ALT復(fù)常率（51.9%和72.4%）無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者血生化學(xué)、血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)（例，%）的比較

討 論

YMDD耐藥變異的出現(xiàn)是拉米夫定長期治療的主要障礙，HBV耐藥發(fā)生率為每年18%左右[6]。各種意見[7，8]均建議YMDD變異后加用或改用其他核苷（酸）類抗病毒藥物，但加用或改用的核苷（酸）類藥物仍存在耐藥風(fēng)險。核苷（酸）類似物作用靶點均為HBV DNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶，當(dāng)HBV處于藥物選擇壓力下時可使病毒準種庫帶有耐藥突變的病毒株得以選擇性擴增，或誘發(fā)逆轉(zhuǎn)錄酶基因產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥突變[9]。但停藥后病毒可能又再次恢復(fù)為野生型毒株占優(yōu)勢性感染[10]。我們對既往出現(xiàn)YMDD變異，但停用拉米夫定1年以上的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治療，患者肝功能、血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)近期均取得與首次應(yīng)用拉米夫定治療相近的療效（P＞0.05），雖然在拉米夫定重治療96周時，HBV DNA復(fù)陽率顯著高于對照組（P＜0.01），但由于拉米夫定耐藥病毒株的復(fù)制活力可能低于野生病毒株[4]，多數(shù)病人僅有HBV DNA重新轉(zhuǎn)陽和ALT重新升高，但仍低于治療前水平，對病情的進展是否有延緩作用，值得觀察。

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