房文錚,陳錦華,歐陽學(xué)農(nóng)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一,多數(shù)患者確診時(shí)已處于進(jìn)展期。外科手術(shù)目前仍是進(jìn)展期胃癌治療的主要手段,但即使是完全切除腫瘤及轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)后,局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%以上[1],術(shù)后5年生存率也僅為10%～49%[2]。腹腔游離癌細(xì)胞(exfoliated cancer cell,ECC)及其形成的微小癌灶是導(dǎo)致腹腔轉(zhuǎn)移的主要原因。因此,殺滅腹腔脫落癌細(xì)胞,提高患者術(shù)后生存率成為國內(nèi)外專家學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)。我科自2003年1月至2004年3月采用香菇多糖(Lentinan,LNT)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療進(jìn)展期胃癌,隨訪5年,對(duì)療效進(jìn)行跟蹤隨訪,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科96例經(jīng)術(shù)后病理確診,無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者。單純隨機(jī)分為香菇多糖腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療組(LNT組)32 例,順鉑腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療組(DDP組)34例,單純?nèi)砘熃M(CHE組)30例。LNT組男22例,女10例,年齡27 ～69歲;DDP組男21例,女13例,年齡29 ～70歲;CHE組男21例,女9例,年齡28 ～68歲。所有患者術(shù)前均無新輔助放、化療史;KPS評(píng)分≥70分;預(yù)期生存期3個(gè)月以上。三組患者臨床資料在年齡、性別、病變部位、疾病分期、病理類型、手術(shù)方式上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析不存在差異,具有可比性。

1.2 治療方案

1.2.1 腹腔熱化療方案 LNT組及DDP組均于手術(shù)后1周開始行腹腔灌注聯(lián)合腹部射頻透熱治療,每2周1次,共4 次。采用單次直接灌注法。LNT組予以香菇多糖(LNT)3mg/m2+生理鹽水1500 ～2000 m l腹腔灌注;DDP組予以順鉑(Cisplatin,DDP)40mg/m2+生理鹽水1500 ～2000 ml腹腔灌注(為預(yù)防DDP的腎毒性,適量水化利尿3天)。灌注后囑患者臥床,每15分鐘變換體位1次,使藥物與腹腔充分接觸。術(shù)后30分鐘行腹部射頻透熱治療。射頻透熱治療采用HY-7000 型射頻治療機(jī),頻率40.68 MHz,電容式加熱,選擇電極直徑300 mm電極板,治療入射功率500 ～1100 W,反射功率控制在2%以內(nèi),定位以臍部為治療中心,電極板與皮膚之間用水袋冷卻降溫及耦合,肛溫在實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)下高溫相控制在40.5 ～43.5℃,持續(xù)25 ～35分鐘。每次治療時(shí)間為60分鐘。CHE組單純采用全身化療。

1.2.2 靜脈化療方案 三組患者均于術(shù)后第4周開始給予 TAX、CF、5-FU方案化療。紫杉醇(TAX):175 mg/m2,靜滴 3 小時(shí),Day1;亞葉酸鈣(CF):0.2 g/(m2?d),靜滴Day1 ～5;氟脲嘧啶(5-FU):500 mg/(m2?d),靜滴5小時(shí),Day1 ～5。3周為1周期,共用4周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)及隨訪 治療期間每?jī)蓚€(gè)靜脈化療周期治療結(jié)束后行胸部CT、全腹部CT/MR檢查。治療結(jié)束后第1年每3個(gè)月隨訪1次,第2 年每6個(gè)月隨訪1次,以后每年隨訪1次。定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物。胃鏡及腹部 CT第1年、第2年每半年1次,以后每年1次。治療前后觀察三組患者不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按WHO化療毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 經(jīng)SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理,三組間治療副反應(yīng)比較用χ2檢驗(yàn);隨訪數(shù)據(jù)以Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,兩組間生存率的差異采用logrank檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)估 三組患者均按要求完成治療及隨訪。1 年生存率LNT組90.62%(29/32),DDP組88.24%(30/34),CHE組80%(24/30),三組比較無顯著差異(P＞0.05);3 年生存率 LNT組75%(24/32),DDP組70.59%(24/34),CHE組 50%(15/30);5年生存率LNT組50%(16/32),DDP組47.06%(16/34),CHE組33.33%(10/30)。三組比較LNT組及DDP組3年、5年生存率均較CHE組有較大提高,但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位生存時(shí)間LNT組52.3 個(gè)月、DDP組 52 個(gè)月,較CHE組的31.9個(gè)月分別延長了20.4個(gè)月、20.1 個(gè)月。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并檢驗(yàn)兩曲線間差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn):LNT組與CHE組存在顯著差異(P=0.0486),DDP組與CHE組也存在顯著差異(P=0.0344),而LNT組與DDP組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.8644)。

2.2 不良反應(yīng) 三組患者治療過程中均未發(fā)生吻合口瘺、化學(xué)性腹膜炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)多在Ⅱ度以內(nèi),僅DDP組中有9人次發(fā)生Ⅲ度胃腸道反應(yīng),經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解,未干擾治療的進(jìn)行。就發(fā)生率而言三組存在差異,DDP組在胃腸道反應(yīng)及腹痛腹脹發(fā)生率上明顯高于LNT組及CHE組(P＜0.05),見表1。

表1 三組不良反應(yīng)比較(%)

3 討 論

腹腔化療(intraptritoneal chemotherapy,IPC)以殺滅ECC為目的,是一種高選擇性區(qū)域治療方法。它能實(shí)現(xiàn)腹腔高濃度給藥,起到淋巴化療和防止肝轉(zhuǎn)移的作用;同時(shí)能降低體循環(huán)藥物濃度,減輕全身不良反應(yīng)[3]。局部射頻熱療可通過增加腫瘤細(xì)胞膜通透性,提高乏氧細(xì)胞的氧合作用,提高腹腔化療的療效[4]。二者聯(lián)合運(yùn)用具有協(xié)同作用。

DDP是最早發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用的藥物之一,熱療可促進(jìn)DNA與鉑的結(jié)合,并可使藥物到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的濃度增加,還可抑制DDP作用后細(xì)胞對(duì)DNA的修復(fù)[5]。近年來有學(xué)者將其運(yùn)用于臨床,發(fā)現(xiàn)DDP結(jié)合射頻熱療治療晚期惡性消化道腫瘤具有良好的效果[6]。腹腔給藥后DDP經(jīng)肝臟代謝后多以非毒性形式進(jìn)入體循環(huán),不良反應(yīng)大大降低,但未完全消失[7]。常見的有無力、消化道反應(yīng)、腹脹、腹痛、腸麻痹、化學(xué)性腹膜炎等,這些不良反應(yīng)在一定程度上影響了患者治療期間的生活質(zhì)量,甚至可能影響全身治療的運(yùn)用。因此,本研究采用LNT替代DDP與熱化療聯(lián)合治療進(jìn)展期胃癌。LNT無細(xì)胞毒作用,主要通過加強(qiáng)宿主抗腫瘤的細(xì)胞免疫機(jī)制,產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。LNT[8]能提高自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)活性,促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞成熟,從而殺傷腫瘤細(xì)胞。局部給藥可促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞功能,并使腫瘤特異性的殺傷性T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)增強(qiáng)。歐陽學(xué)農(nóng)等[9]研究表明, LNT腹腔熱灌注聯(lián)合熱療可提高癌性腹水治療的有效率。

本研究結(jié)果顯示,進(jìn)展期胃癌術(shù)后采用LNT或DDP腹腔灌注聯(lián)合射頻熱療聯(lián)合全身化療的患者生存期均較單純采用全身化療的患者延長。表現(xiàn)在Kaplan—Meier生存曲線上LNT組與DDP組患者中位生存時(shí)間較CHE組明顯延長,生存期較CHE組存在更大優(yōu)勢(shì)。說明進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹腔灌注/局部射頻熱療聯(lián)合全身靜脈化療遠(yuǎn)期療效及預(yù)后優(yōu)于單純靜脈化療。值得注意的是,采用LNT腹腔灌注患者獲得了與DDP腹腔灌注患者相當(dāng)?shù)?年、5年生率及生存獲益。在對(duì)治療不良反應(yīng)的觀察中發(fā)現(xiàn),LNT腹腔灌注治療的患者其不良反應(yīng)明顯低于DDP腹腔灌注者,表現(xiàn)在胃腸道反應(yīng)及腹痛腹脹發(fā)生率上明顯低于DDP腹腔灌注者,在一定程度上提高了患者治療過程中的生活質(zhì)量。

綜上所述,LNT腹腔灌注/局部射頻熱療聯(lián)合化療的治療方法具有療效確切、毒副反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn),可以作為提高進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后療效及遠(yuǎn)期生存的方法,值得在臨床上推廣運(yùn)用。

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