陽(yáng)春英，蘭 英

（四川省自貢市第二人民醫(yī)院，四川自貢 643010）

1878年，Langley把體內(nèi)能與藥物結(jié)合、接受藥物刺激并能傳遞這種刺激的物質(zhì)稱接受物質(zhì) (receptive substance)。Ehrlich于1908年提出了受體(receptor)這一名詞，并于1913年提出了“鎖與鑰匙”假說(shuō)作為配體(ligand)-受體相互作用的模型。100多年來(lái)，受體已被證實(shí)為客觀存在的實(shí)體，類型繁多，作用機(jī)制多已被闡明。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體[1]，也稱第一信使。

受體是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子化合物，可以是蛋白質(zhì)、核酸或脂質(zhì)，與配體結(jié)合后能發(fā)生生物化學(xué)、電學(xué)或機(jī)械等反應(yīng)，并通過(guò)中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。Maya等[2]認(rèn)為，一個(gè)真正的受體應(yīng)具有以下特征，飽和性：在一定量的組織內(nèi)，受體的數(shù)量是有限的，當(dāng)配體與受體的結(jié)合達(dá)最大值后，即使增加配體濃度，結(jié)合也不再增加。特異性：一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)?？赡嫘裕号潴w與受體的結(jié)合是可逆的，即配體與受體復(fù)合物可以解離，也可被其他專一配體置換。高親和力：配體-受體復(fù)合物的表觀解離常數(shù)Kd值一般在納摩爾/升(nmol/L)水平。結(jié)構(gòu)專一性：受體對(duì)其配體有高度識(shí)別能力，只有結(jié)構(gòu)與其相適應(yīng)的配體才能與之結(jié)合。立體選擇性：受體對(duì)配體的構(gòu)象有嚴(yán)格的要求，同一化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體與受體的親和力相差很大。區(qū)域分布性：不同組織或同一組織的不同區(qū)域，受體分布密度不同。亞細(xì)胞或分子特征：同類受體的不同亞型各具特性。受體和藥物的結(jié)合強(qiáng)度與藥效強(qiáng)度相關(guān)。在生物體內(nèi)存在受體的內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)等。

1 受體學(xué)說(shuō)

自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”假說(shuō)后，受體學(xué)說(shuō)經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)資料補(bǔ)充，理論上有了極大發(fā)展。在歷史的不同階段，先后提出下列受體學(xué)說(shuō)。

1.1 受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)

Clark在大量研究離體組織細(xì)胞對(duì)一些物質(zhì)的反應(yīng)，分析這些具有生物活性物質(zhì)的量-效曲線后，于1933年首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，藥物與受體相互作用是可逆性的。Toshitani[3]研究認(rèn)為當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，藥物效應(yīng)達(dá)到最大值。受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)適用于激動(dòng)劑，然而卻無(wú)法解釋一些藥物占領(lǐng)受體后，為什么不產(chǎn)生效應(yīng)的現(xiàn)象；也不能解釋某些藥物在發(fā)生最大效應(yīng)時(shí)，靶器官尚有95%～99%受體未被占領(lǐng)的事實(shí)。

1.2 備用受體學(xué)說(shuō)

1954年前后，Arians和Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體，藥物至少具備兩種特性即親和力和內(nèi)在活性才能引起生物效應(yīng)。不同藥物與受體的親和力不同，親和力大則結(jié)合多，親和力小則結(jié)合少。激動(dòng)劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1，這是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。而且藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不需要占領(lǐng)全部受體，多余的受體稱備用受體或儲(chǔ)備受體。Liechty等[4]研究認(rèn)為藥物占領(lǐng)受體引起的效應(yīng)，有一定閾值，對(duì)部分被占領(lǐng)而不能引起效應(yīng)的受體，稱靜息受體。

1.3 速率學(xué)說(shuō)

1961年P(guān)aton主張藥物作用的速率學(xué)說(shuō)，認(rèn)為藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，而與藥物和受體結(jié)合的速率成正比。藥物分子每與受體結(jié)合一次，便提供一個(gè)量子化的刺激，解離時(shí)雖不引起刺激，但為下一次結(jié)合創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。因此，藥物作用和單位時(shí)間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)k1及解離速率常數(shù)k2有關(guān)，激動(dòng)劑和拮抗劑的區(qū)別主要在于k2。

1.4 變構(gòu)學(xué)說(shuō)

Gammaitoni等[5]研究認(rèn)為藥物小分子可誘導(dǎo)生物大分子蛋白的構(gòu)象變化，使其立體構(gòu)象更適宜與藥物分子結(jié)合，即誘導(dǎo)契合。激動(dòng)劑與活化態(tài)受體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)；拮抗劑與靜息態(tài)受體的親和力較強(qiáng)，結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)。

2 受體類型和受體調(diào)節(jié)

2.1 受體類型

大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是通過(guò)和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理、生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已確定的受體有30多種，根據(jù)受體所在部位不同，大致可分為3類，①細(xì)胞膜受體：位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片(內(nèi)阿片肽)受體、組胺受體等。②胞質(zhì)受體：位于靶細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。③胞核受體：位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體存在于胞質(zhì)內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)。有些受體具有亞型，各種受體都有其特定的分布部位和特殊功能。

2.2 受體調(diào)節(jié)

受體與配體作用，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)。細(xì)胞和受體蛋白都在不斷地更新，其合成和降解速率影響著受體的數(shù)目和構(gòu)象。另外，個(gè)體發(fā)育、遺傳因素、生理病理狀態(tài)的改變以及藥物作用等因素也都對(duì)其產(chǎn)生影響。受體數(shù)目和構(gòu)象的正常改變有調(diào)節(jié)生理功能、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，而變化失當(dāng)，則可造成機(jī)體對(duì)藥物或激素敏感性的改變，影響治療效果甚至造成疾病。根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)。Yasushi[6]研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用激動(dòng)劑，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降，出現(xiàn)耐受性。長(zhǎng)期使用拮抗劑可出現(xiàn)受體向上調(diào)節(jié)而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)敏感性增高。Gan等[7]根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分為同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)。

3 藥物作用與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

根據(jù)藥物及內(nèi)源性配體與受體的作用方式及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同，可分以下幾種類型。

3.1 配體跨膜調(diào)節(jié)基因表達(dá)

許多脂溶性大的配體可透過(guò)細(xì)胞膜，擴(kuò)散到胞質(zhì)內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)，作用于相應(yīng)的受體，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和相應(yīng)功能性蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生特殊的生物效應(yīng)。這類配體包括腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、維生素D和甲狀腺素。

3.2 配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶

關(guān)溯等[8]報(bào)道有些受體本身具有某種酶活性。多肽激素如胰島素、表皮生長(zhǎng)因子等配體與細(xì)胞膜上識(shí)別受點(diǎn)結(jié)合，經(jīng)構(gòu)象改變，使受體在胞質(zhì)內(nèi)的部分出現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶活化，促使受體本身的酪氨酸殘基或其他膜蛋白上的酪氨酸殘基被磷酸化，因而引起繼發(fā)變化，以此調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝功能[9-10]。

3.3 影響離子通道

受體本身由配體識(shí)別部位與離子通道構(gòu)成[11]，如N膽堿受體是Na+通道。乙酰膽堿引起N膽堿受體蛋白構(gòu)象改變，Na+通道暫時(shí)開(kāi)放，Na+流入細(xì)胞內(nèi)，使運(yùn)動(dòng)終板去極化，發(fā)生動(dòng)作電位，骨骼肌收縮[12]。

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