楊水祥，王汝鵬，王麗麗

（北京世紀壇醫(yī)院心內科，北京 100038）

隨著社會老齡化和心臟介入等治療方面的進展，心臟疾病的最后共同通道——心力衰竭的發(fā)病率和死亡率正在逐年增加，心力衰竭（簡稱心衰）的防治也越來越受到臨床醫(yī)師和研究專家的重視[1]。近年來，無論從分子和基因機制的探討、小分子RNA和多肽類的基礎和臨床治療的研究，以及診斷、藥物、心臟輔助裝置治療和慢性病的管理等方面都有了長足的進展。本文將予以簡要綜述。

1 流行病學

近來的流行病學數據表明，通過改善生活方式來預防心力衰竭是非常重要的[2]。健康ABC研究觀察到每1000例老年人中就有13.6例心衰患者，男人及黑色人種更易發(fā)生心衰。種族以及性別的差異會影響心衰的進程。黑人比白人（尤其是年輕患者）在6個方面更多見：吸煙、心率增加、冠心病、左心室肥大、血壓控制不佳、低腎小球濾過率，然而心衰住院的患者人群中，這些危險與性別和種族無關，而與年齡相關。

2 病理生理學

越來越多的文獻資料證明，miRNA在心臟肥大以及心衰的病理生理中起至關重要的作用。這種miRNA為單鏈非編碼核糖核酸分子，長度為21～23個核苷酸分子，它調控基因信號的表達及基因間的相互調節(jié)，但并不起翻譯蛋白質的作用。人們已觀察到幾種miRNA在正常組織及心肌組織中的表達不同，并且應用機械裝置觀察到在心肌負荷狀態(tài)下，miRNA的表達有所改變[3]。每一個miRNA均與一系列的下游序列相聯(lián)系，這有可能提供一種延緩或者逆轉心肌重構、纖維化的治療方法。

3 鈉尿肽的改變

幾組重要的實驗數據顯示，心衰患者存在某些功能的適應性改變，尤其是鈉尿肽系統(tǒng)的改變。已經證實，在重癥心衰患者中B型鈉尿肽的黏接段發(fā)生改變。這種肽類有一定的舒張功能，可以增強腎臟利尿效果。在人體內發(fā)現(xiàn)了另外一種心房鈉尿肽，它以能夠利尿，排鈉，舒張血管等作用而著名。隨著疾病進展，內源性的鈉尿肽可能會減少，部分原因是其中的活性成分減少[4]。這就表現(xiàn)出鈉尿肽相對缺乏的癥狀，而不是過剩。這一觀察值使我們對鈉尿肽的重要性及多樣性有了更好的理解，我們期待新的研究成果出現(xiàn)。

4 心衰的干細胞治療

研究表明，一小部分干細胞表達以Kit和Sca1為表面標記的細胞，這些細胞無論是在試管內還是在體內均可分化為心肌細胞。另一部分干細胞表達轉錄因子ISl1，其在胚胎心臟形成時，使細胞分化為血管內皮細胞，心臟內皮細胞，平滑肌、心臟傳導系統(tǒng)，以及右心室、心房等?，F(xiàn)在，心肌干細胞可以由人體的心肌或組織中提取分離出來。這種多能干細胞可以被用作組建胚胎干細胞，以及用作自體再生療法。這種細胞需要3～4種轉錄調控因子，理論上，它能夠生成所有哺乳動物的細胞類型[5]。

5 心腎綜合征機制的新視點

腎小管功能和腎灌注密切相關，經觀察，尿中NT-proBNP和血漿中NT-proBNP相反，并且尿中NT-proBNP與腎血漿流量呈直接相關。同時要注意腎動脈的低灌注狀態(tài)。已證明經過特定的管道來運輸鈉尿肽能夠加強腎小球的濾過及尿鈉排泄[6]。

6 心力衰竭的評估

6.1 鈉尿肽測試

今年最重要的進展之一就是關于鈉尿肽使用范圍擴展的測試來幫助指導心衰患者的藥物治療。首先，TIME-CHF研究將499例＞60歲的受試對象隨機進行N端前腦鈉素（NT-proBNP）治療或對癥治療。研究者發(fā)現(xiàn)兩組對象在生存或全因入院率方面無顯著性差異，但是在60～75歲年齡組看到了一些益處[7]。

6.2 基因測定

最近基因測定在特定心肌病中廣泛應用[8]。特別是一個框架移位突變而不是錯義突變導致了更為顯著的肌絲結構分裂，這可以解釋不同基因突變導致心肌舒張異常的不同表型。這些結果意味著掌握特定的突變可以提供有價值的表型預測，甚至可能對應特異性的靶點治療。

7 心衰的處理

7.1 更新的指南

歐洲和美國更新的指南中，基于新出現(xiàn)的有力數據，鈉尿肽測試被廣泛采用，即使很多重點已經集中在急性組患者的診斷評估上?；贏F-CHF試驗得到的中性數據[9]，患有心衰和心房纖顫的患者在心律控制方面也不再嚴格。對于射血分數正常的心衰（HFpEF）的治療策略大部分保持原狀。美國超聲心動協(xié)會提出了有關心肌舒張性功能失調改善的診斷標準。在心衰患者急性惡化時，仍強調藥物維持循環(huán)的療法。

7.2 心衰的裝置治療

心臟再同步化治療（CRT）一直是患有重癥心衰患者的重要治療方法。今年的重點在于探尋標準臨床指征的潛在擴大。最近公布的MADIT-CRT試驗中[10]，對1 820例受試對象（LVEF30%，QRS持續(xù)時間130 ms）進行研究發(fā)現(xiàn)，應用CRT加除顫器治療較單用除顫器治療使死亡或HF持續(xù)時間的相對危險性降低34%，且可逆轉重構。CRT的最優(yōu)化被廣泛討論。

7.3 治療心肌炎的新觀點

對于病毒持續(xù)感染的患者，降低心肌內病毒負荷仍然被認為是一個可試驗的假設。BICC（β干擾素治療慢性病毒性心肌?。┰囼炛校l(fā)現(xiàn)143例患者的癥狀改善與心肌內膜活檢中病毒負荷減少關系更為密切，但兩組中心臟結構或心肌表現(xiàn)方面沒有差異。

7.4 射血分數正常的心衰（HFpEF）的治療

受到高度關注的I-PRESERVE（厄貝沙坦對射血分數正常的心力衰竭的治療）試驗中，4 128例60歲以上有HFpEF癥狀（LVEF＞45%）的患者隨機接受厄貝沙坦和安慰劑的處理。這項試驗發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦對已經接受強度背景治療的患者在終點死亡率和HF住院治療方面并沒有改善。

7.5 肺血管舒張劑和全身血管舒張劑

內源性血管舒張多肽一直作為潛在的治療。在血壓正?；蚱叩?34例受試對象中，通過靜脈注射松弛素可以獲得快速而持久的呼吸功能改善，60d的心血管死亡率及心衰再入院率都降低（3%～10%對17%，P=0.06），對4.5個月持續(xù)追蹤發(fā)現(xiàn)心血管死亡率進一步降低（0～6%對14%，P=0.04）。有關松弛素和其他內源性血管舒張多肽復合物的早期臨床試驗將會很快進行。

7.6 腎保護治療

第一個對抗抗利尿激素系統(tǒng)的口服藥物，即托伐普坦在保護腎功能方面的作用仍不明確，但它的確在一些情況下能改善低鈉血癥。托伐普坦似乎可以產生一種電解質自由水排泄物質，且無明顯血液動力學作用[11]。

7.7 影響肌肉收縮藥物的藥理學支持

對于終末期 （D期）心衰的藥理學支持仍然是個挑戰(zhàn)。HORIZON-HF試驗用另一種方法來檢測istaroxime，這種藥物可以抑制鈉鉀ATP酶活性和激活肌漿網2型同源鈣泵[12]。靜脈注射istaroxime后結果顯示快速的血液動力學改善，同時心率降低，心臟舒張功能的超聲指數提高，但是，支持此藥的路還很長。

7.8 重度HF的外科治療

今年STICH（缺血性心力衰竭的外科治療）試驗的第二階段結果已經公布[13]。結果顯示SVR（外科心室重構）對于具有收縮性心衰（LVEF35%）和心肌前尖部功能失調進行冠脈旁路手術時的治療并沒有好處。然而，這些令人失望的結果為不要在冠脈旁路手術時行SVR提供了一個理由。

7.9 醫(yī)學支持裝置和終點治療

對永久性心室輔助器Ⅱ作為新一代非脈動心室輔助裝置（VAD）得到了認可。長期攜帶這種裝置的患者已經提供了有關其長久安全性和可靠性的有力數據，但同時也觀察到胃腸道和顱內出血的風險。合適患者的選擇、費用及有效性、手術期間管理和VAD的護理轉運等有關問題仍面臨嚴重的挑戰(zhàn)[13]。

8 疾病監(jiān)管

心衰再入院率的持續(xù)增長已經成為關注的焦點[14]。美國心臟病學院認為很多再入院治療是可以避免的[15]，他們發(fā)起了一個倡議要求2012年再入院率降低20%。許多情況下，再入院率并沒有因先進的藥物和設備的治療而下降。

9 結論

有關心衰干預的進展使人感到振奮。盡管核心藥物和治療裝置一年來仍沒有太大改變，但許多重癥心衰患者從一些裝置（CRT和VAD）中獲益的數目在持續(xù)增長。通過重新確定患者的選擇標準和探尋程序最優(yōu)化的策略對未來會有幫助。很多新的診斷和治療方法的指南已經成熟。我們相信在不久的將來可以看到早期干預對心衰患者發(fā)病機制和代償失調所帶來的益處。

[1]Hunt SA,Abraham WT,Chin MH,et al.2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005guidelines for thediagnosis and management of heart failure in adults:a report of the American college of cardiology foundation/american heart association task force on practiceguidelines[J].J Am Coll Cardiol,2009,53:90.

[2]Djousse L,Driver JA,Gaziano JM.Relation between modifiable lifestyle factors and lifetime risk of heart failure[J].JAMA,2009,302:394-400.

[3]Suckau L,Fechner H,Chemaly E,et al.Long-term cardiac-targeted RNA interference for the treatment of heart failure restores cardiac function and reduces pathological hypertrophy[J].Circulation,2009,119:1241-1252.

[4]Niederkofler EE,Kiernan UA,O'Rear J,et al.Detection of endogenous B-type natriuretic peptide at very low concentrations in patients with heart failure[J].Circ Heart Fail,2008,1:258-264.

[5]Tulloch NL,Pabon L,Murry CE.Get with the(re)program:cardiovascular potential of skin-derived induced pluripotent stem cells[J].Circulation,2008,118:472-475.

[6]LinssengC,Damman K,Hillege HL,et al.Urinary N-terminal prohormone brain natriuretic peptide excretion in patients with chronic heart failure[J].Circulation,2009,120:35-41.

[7]Miller WL,Hartman KA,GrilldE,et al.Jaffe AS.Only large reductions in concentrations of natriuretic peptides(BNP and NT-proBNP)are associated with improved outcome in ambulatory patients with chronic heart failure[J].Clin Chem,2009,55:78-84.

[8]Maron BJ,Maron MS,Wigle ED,et al.The 50-year history,controversy,and clinical implications of left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy:from idiopathic hypertrophic subaortic stenosis to hypertrophic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2009,54:191-200.

[9]Royd,Talajic M,Nattel S,et al.Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure [J].N Engl J Med,2008,358:2667-2677.

[10]Moss AJ,Hall WJ,CannomdS,et al.Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events [J].N Engl J Med,2009,361:1329-1338.

[11]Metra M.Effects of rolofylline in patients with acute heart failure syndrome and renal impairment:findings from the PROTECT study.Paper presented at:late-breaking clinical trial in hot line III Session[M].Spain:European Society of Cardiology Congress，2009.

[12]Gheorghiade M,Blair JE,FilippatosgS,et al.Hemodynamic,echocardiographic,and neurohormonal effects of istaroxime,a novel intravenous inotropic and lusitropic agent:a randomized controlled trial in patients hospitalized with heart failure [J].J Am Coll Cardiol,2008,51:2276-2285.

[13]Kirklin JK,NafteldC,Stevenson LW,et al.INTERMACSdatabase fordurabledevices for circulatory support:first annual report[J].J Heart Lung Transplant,2008,27:1065-1072.

[14]Zile MR,Bourge RC,Bennett TD,et al.Application of implantable hemodynamic monitoring in the management of patients withdiastolic heart failure:a subgroup analysis of the COMPASS-HF trial [J].J Card Fail,2008,14:816-823.

[15]Parissis JT,Rafouli-Stergiou P,Stasinos V,et al.Inotropes in cardiac patients:update 2011[J].Curr Opin Crit Care2010,16(5):432-441.