李秀玉，王 真，李文英

（河北省任丘市華北石油總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北任丘 062552）

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一組鋅依賴的蛋白水解酶族，控制細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）是MMPs家族的重要成員之一，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而且對本病的病情及預(yù)后有預(yù)測價值。本文就MMP-9與腦梗死的研究進展進行綜述，以更好地理解外周血MMP-9水平變化與腦梗死的關(guān)系。

1 MMP-9的生物學(xué)特性

MMPs是一類活性依賴于鋅、鈣離子的內(nèi)肽酶[1]，由巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在正常組織中低劑量表達，在特定的生理及病理條件下表達增多，如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)移生長因子（TGF-β）等可刺激 MMPs合成，MMPs被激活后幾乎能降解除多糖外細(xì)胞外基質(zhì)（extrcellularmatrix，ECM）的所有成分，其功能特征包括：①降解ECM成分；②潛在形式是未知的，需要活化；③它們的活性部位包含Zn2+；④它們需要鈣以加強穩(wěn)定性；⑤在中性pH值時起作用；⑥它們能被特異的MMPs組織型抑制劑（tissue inhibitors ofmetalloproteinases，TIMPs）所抑制[2]。 其中 MMP-9 是基質(zhì)金屬蛋白家族的重要成員之一，主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原、眀膠、纖維連接蛋白等[3]。MMP-9的活性受酶基因表達、酶原激活及抑制劑的調(diào)控。在轉(zhuǎn)錄水平，許多生長因子和組織因子（IL-1、血小板源性生長因子、TNF-α等）均可誘導(dǎo)MMP-9合成增加；而TGF-β、肝素、可的松等則抑制MMP-9的合成。MMP-9抑制劑包括內(nèi)源性MMP組織抑制劑（TIMP-1）和α-巨球蛋白。人為調(diào)節(jié)MMP-9與TIMP-1之間的平衡，抑制MMP-9、增強TIMP-1，有可能成為治療腦血管病的新途徑。

2 MMP-9在腦梗死中的病理作用

國外通過尸檢腦梗死及腦出血患者死亡6 h內(nèi)的腦組織，發(fā)現(xiàn)在梗死、梗死周圍的腦組織及出血的腦組織MMP-9水平均顯著增高，在梗死腦組織，MMP-9主要位于血管周圍，來源于滲出的中性粒細(xì)胞及激活的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而在梗死周圍的腦組織，MMP-9主要來源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，提示MMP-9表達增高與腦組織壞死及周圍腦組織水腫關(guān)系密切[4]。

研究顯示，MMP-9在腦缺血-再灌注后表達上升[5]，通過降解基底層的膠原蛋白和層黏連蛋白以及和血-腦屏障相關(guān)的緊密連接蛋白（zonulaoccludens-1，ZO-1）[6-7]，破壞血管壁和血-腦屏障的完整性，從而引起腦水腫和梗死后出血發(fā)生。

3 腦梗死患者MMP-9的變化趨勢

臨床研究發(fā)現(xiàn)MMP-9隨病程進展呈現(xiàn)先升高后逐漸下降至正常水平的動態(tài)變化趨勢，高峰多出現(xiàn)在發(fā)病第2~5天，2周后逐漸降至正常水平。國外研究通過檢測腦梗死患者發(fā)病后第1、2、4、8天及第12天的血漿MMP-9水平，發(fā)現(xiàn)血漿MMP-9水平在腦梗死后第1天即迅速升高，可持續(xù)至梗死后第12天[8]。魏汝云等[9]選取124例急性腦梗死患者，測定其發(fā)病后24 h內(nèi)、第5天和第14天時血清中MMP-9的含量，發(fā)現(xiàn)腦梗死患者血清中MMP-9含量24 h內(nèi)迅速上升，第5天達高峰，第14天明顯下降，與正常對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。高寶山等[10]用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測 30例腦梗死患者發(fā)病后第 1、3、7、15天的血漿vWF、VEGF、MMP-9的濃度，并選取20名體格檢查正常者作為對照組，結(jié)果腦梗死組血漿vWF、VEGF、MMP-9濃度顯著高于對照組，并且在第1、3、7、15天濃度的變化有顯著差異。上述研究均說明MMP-9水平的升高呈動態(tài)變化，與腦梗死病程密切相關(guān)。

4 MMP-9與腦梗死面積

腦梗死早期診斷至關(guān)重要，早期檢測MMP-9水平可在CT顯示病灶前預(yù)測梗死灶體積。章昀等[11]研究顯示，血漿MMP-9水平與腦梗死面積呈正相關(guān)，而與神經(jīng)功能缺損程度評分無明顯相關(guān)性，提示血漿MMP-9水平可以反映腦梗死灶面積大小。高寶山等[10]通過動態(tài)監(jiān)測腦梗死患者血漿MMP-9水平，并比較不同梗死部位及梗死面積患者的血漿MMP-9水平，發(fā)現(xiàn)MMP-9水平與腦梗死面積呈正相關(guān)，而與梗死部位無關(guān)。魏汝云等[9]研究表明，腦梗死面積越大，血清MMP-9水平越高，并隨病程變化呈現(xiàn)動態(tài)變化，而且在大面積腦梗死組中其動態(tài)變化趨勢表現(xiàn)最為明顯。

5 MMP-9與腦梗死后腦出血轉(zhuǎn)換

腦梗死后的出血性轉(zhuǎn)換是急性缺血性卒中繼發(fā)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，使患者的預(yù)后惡化及死亡率增高。研究證實，缺血、低氧和再灌注損傷導(dǎo)致血-腦屏障通透性增高以及血-腦屏障完整性破壞是腦梗死后出血性轉(zhuǎn)換的主要機制，而MMP-9在此過程中起重要作用。研究顯示，血管周圍的中性粒細(xì)胞是MMP-9的主要來源；MMP-9在梗死及出血轉(zhuǎn)化區(qū)增多，而且激活的MMP-9在出血轉(zhuǎn)化區(qū)尤其增高；在缺血區(qū)的血-腦屏障微血管基底膜處MMP-9顯著增高，而血-腦屏障微血管基底膜的嚴(yán)重降解可使含有MMP-9的中性粒細(xì)胞滲出及紅細(xì)胞溢出，從而導(dǎo)致腦缺血后出血性轉(zhuǎn)換的發(fā)生[12]。

溶栓作為急性缺血性腦血管病有效的治療手段，而溶栓后出血性轉(zhuǎn)換的發(fā)生是影響溶栓療效和安全性的主要因素，因此，了解溶栓后出血性轉(zhuǎn)換的發(fā)生機制以降低這一并發(fā)癥具有重要的臨床意義。研究顯示，組織纖溶酶原激活物r-PA可促進中性粒細(xì)胞釋放MMP-9，增強MMP活性，從而導(dǎo)致出血并發(fā)癥的發(fā)生[13]。相反，動物實驗發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用tPA治療腦梗死實驗動物前，給予MMP抑制劑能顯著降低tPA治療后出血并發(fā)癥的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[14]。這些研究表明，MMP-9參與了tPA溶栓治療后的出血性轉(zhuǎn)換。同時，國外實驗證實，MMP-9基線水平能預(yù)示rt-PA治療后腦實質(zhì)出血的發(fā)生情況[15]。因此，檢測發(fā)病早期MMP-9濃度可預(yù)測溶栓治療的安全性。

6 MMP-9與腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系

多項臨床研究提示MMP-9是判斷腦梗死近期預(yù)后的重要指標(biāo)之一。國外研究顯示，MMP-9在梗死后第7天水平與NIHSS計分無關(guān)，而與梗死后3個月校正的Rankin計分呈正相關(guān)，提示MMP-9水平可預(yù)測腦梗死患者的近期預(yù)后[16]。另有研究顯示，基線MMP-9水平與腦梗死當(dāng)時的腦組織損傷面積無關(guān)，而與腦梗死后24 h內(nèi)腦組織損傷面積的擴大呈正相關(guān)；而且MMP-9水平與基線狀態(tài)的NIHSS計分無關(guān)，但與隨后神經(jīng)學(xué)上的結(jié)局呈正相關(guān)，即MMP-9水平越高，患者的預(yù)后越差，提示MMP-9可對腦梗死患者的預(yù)后有預(yù)測價值[17]。魏汝云等[9]的研究也表明腦梗死急性期血清MMP-9水平、白細(xì)胞計數(shù)可能與腦梗死患者近期預(yù)后有密切的關(guān)系。

綜上所述，MMP-9與腦梗死關(guān)系密切，不僅參與了腦組織的損傷、腦梗死后血-腦屏障的破壞、周圍腦組織的水腫，而且在腦梗死后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)換中起重要作用；而且MMP-9可預(yù)測腦梗死后出血轉(zhuǎn)換、溶栓治療后腦出血并發(fā)癥的發(fā)生及腦梗死患者的預(yù)后，對指導(dǎo)臨床治療有重要意義。

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