閆 燕,李妍怡

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人群中最常見的一種癡呆癥,為一種原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。AD的組織病理學表現(xiàn)主要為老年斑(senile plaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs),以及由凋亡引起的區(qū)域性神經(jīng)細胞死亡等。目前,有關(guān)AD的病因和發(fā)病機制尚不完全明了,大量的人群回顧性及前瞻性研究和體內(nèi)外實驗表明,植物雌激素替代療法不僅對AD的治療有效,更重要的是能預防AD發(fā)病及推遲發(fā)病年齡。植物雌激素(phytoestrogen,PE)是一類具有雌激素或抗雌激素特性的植物來源的化合物。大多數(shù)具有與雌二醇類似的結(jié)構(gòu),能夠與哺乳動物或人的雌激素受體(ERs)結(jié)合,從而產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素活性。

1 植物雌激素與AD的關(guān)系

1.1 AD在老年婦女中明顯增加 老年婦女的生理特點之一就是絕經(jīng)和雌激素水平下降。50歲～64歲的女性其AD發(fā)病率是同齡男性的1.7倍。絕經(jīng)后婦女中低雌激素水平者也常為低體重者,而低體重者絕經(jīng)后婦女更容易患AD。

1.2 應(yīng)用性激素替代治療(HRT)AD婦女 AD發(fā)病率明顯降低,無論口服、注射或其他途徑,用藥者較未用藥者其AD的發(fā)病率明顯降低。且與用藥的年限和持續(xù)時間有關(guān)。絕經(jīng)后婦女中激素補充治療的應(yīng)用可以降低AD的發(fā)病率并延遲AD的發(fā)生。服用雌激素10年的婦女,AD發(fā)病危險性降低40%。

1.3 雌激素水平與老年認知能力變化 AD的主要臨床表現(xiàn)是記憶力減退,而在某些絕經(jīng)后婦女的認知能力測試中證實,其一記憶力變化與血清中雌激素水平同時發(fā)生,AD婦女血漿中雌激素水平較同齡健康婦女低;且卵巢切除術(shù)常伴隨一定程度的認知功能損害對己患有AD的婦女,使用雌激素可以改善發(fā)病早期的抑郁癥狀。精神病研究結(jié)果證明,抑郁癥與5-羥色胺缺乏有關(guān)。雌激素能增加5-羥色胺,從而改善AD患者的抑郁癥狀;雌激素可以增強膽堿酷酶抑制劑他可林對AD的治療效果。

2 雌激素在AD中的治療作用和機制

2.1 植物雌激素對淀粉樣蛋白的影響 β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)是一種跨膜蛋白,Aβ蛋白是APP斷裂后產(chǎn)生的殘基多肽,極少部分的APP在胞質(zhì)溶酶體經(jīng)β分泌酶(APPβ位點裂解酶,BACE)和Y分泌酶裂解為Aβ1-40。在某些病理條件下,如APP基因突變,產(chǎn)生過多的 Aβ1-40,導致 AD發(fā)病,雌激素無論是在Ap作用之前、之后,還是二者同時給予,均可阻斷 Aβ的神經(jīng)毒性作用,提前給予時作用最為顯著。提示雌激素不但可防止Aβ沉積,而且還可阻斷Aβ沉積后對神經(jīng)元的毒性作用。Levin-Allerhand等[1]運用 OVX大鼠實驗,用17β雌二醇和17α-雌二醇治療可以使 Aβ水平下降 27%和 38%,而不改變AβPPholo蛋白水平,明顯增加了 sAβPPα(AβPP的分泌形式)。

2.2 植物雌激素對葡萄糖代謝的影響 植物雌激素誘導的信號通路在海馬和皮層神經(jīng)元中的作用主要集中于線粒體,主要是增進線粒體功能,維持有氧糖酵解和檸檬酸循環(huán)驅(qū)動的氧化磷酸化和ATP生成。來自于調(diào)查雌激素在健康系統(tǒng)和在神經(jīng)變性損傷之前的實驗和臨床實例的資料揭示,通過維持鈣平衡,促進檸檬酸循環(huán)偶聯(lián)的糖酵解(有氧糖酵解),持續(xù)增進線粒體功能,對抗氧自由基的損害,有效加快膽固醇的運輸和β淀粉樣蛋白的清除來增強神經(jīng)元的防御和生存能力。雌激素E2的作用機制集中線粒體也是一個潛在的脆弱點,當其在一個退化的神經(jīng)系統(tǒng)中激活時,能通過增加鈣穩(wěn)失衡來加重退化過程。資料提示,當神經(jīng)從正常至不正常的連續(xù)變化過程中給予雌激素或激素治療也是有益的。如果神經(jīng)元在接觸雌激素時是正常的,它們對雌激素的反應(yīng)有益于神經(jīng)元的生存和神經(jīng)系統(tǒng)功能的維持[2]。相反,如果神經(jīng)受損,長時間接觸雌激素會加速神經(jīng)的死亡。雌激素作用假說的正常細胞偏向給我們提供了一面透鏡,通過它可以用來評價從基礎(chǔ)到臨床科學調(diào)查結(jié)果間存在的差異,可以預測雌激素和激素治療干預在維持神經(jīng)正常、阻止諸如阿爾茨海默病等老化相關(guān)性神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用前景。總之,E2通過最大化有氧糖酵解(丙酮酸代謝偶聯(lián)的氧化磷酸化)來促進大腦線粒體的能量供應(yīng)。可以預測到,增進老化大腦的有氧糖酵解能阻止大腦使用另一條能量來源,例如阿爾茨海默病的特征性酮體信號通路而發(fā)生的改變。Aisen等[3]研究類固醇誘導的葡萄糖濃度與性別、APOE-4基因型及認知功能之間的關(guān)系,結(jié)果顯示在性別、APOE基因型和葡萄糖代謝之間有聯(lián)系,但是不能提示輕度葡萄糖變化對認知功能有重要影響。

2.3 植物雌激素可促進神經(jīng)突觸生長與重塑 神經(jīng)突觸丟失是AD患者腦病理改變的重要特征,中樞神經(jīng)突觸的可塑性與學習記憶密切相關(guān),體內(nèi)實驗表明[4],卵巢切除動物的海馬神經(jīng)元突觸上 ER減少,谷氨酸脫羧酶(GAD)表達下降,從而降低海馬對神經(jīng)元突觸體的調(diào)控作用,給其補充雌二醇后發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)突觸素含量上升,研究發(fā)現(xiàn),在新生嚙齒動物海馬大腦皮層或下丘腦獲得的分散細胞中加入雌激素,能導致神經(jīng)樹突生長,突觸增多。

2.4 植物雌激素對載脂蛋白E表達的調(diào)節(jié) AD的發(fā)病與ApoE基因密切相關(guān),ApoE廣泛參與了發(fā)病的各個方面,包括Aβ的沉積、tau蛋白的異常磷酸化、NFT的形成、神經(jīng)變性以及認知功能改變等。ApoE參與軸突生長以及可溶性淀粉前體蛋白(sAPP)的內(nèi)吞作用。減少 Aβ沉積,減輕神經(jīng)損傷。徐敏等[5]對ApoE與雌激素受體的多態(tài)性進行了研究,推測雌激素和ApoE在AD發(fā)病中的機制可能在于對膽堿合成的調(diào)節(jié),腦中ApoE參與脂類的正常代謝,其含量下降將導致膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運障礙,造成乙酰膽堿合成不足。

2.5 植物雌激素對腦血流量的影響 雌激素可改善AD患者的認知障礙的重要環(huán)節(jié)是增加局部區(qū)域的腦血流量。Maki等[6]研究發(fā)現(xiàn),用正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)監(jiān)測ERT使用組和未用組的局部大腦皮層血流量(rCBF)的情況。在 ERT組,可發(fā)現(xiàn)rCBF明顯增加,尤其在與認知功能相關(guān)的海馬回、海馬溝回、顳葉等區(qū)域,腦血流量顯著增加,而在未用ERT組則無明顯差異。

2.6 植物雌激素能促進膽堿能神經(jīng)元生長和生存 大量研究證明學習、記憶及認知功能與膽堿能神經(jīng)元密切相關(guān)?；撞壳澳X的神經(jīng)元尤其是前腦的Meynert基核可輸送膽堿能物質(zhì)到與認知功能有關(guān)的大腦皮層、海馬回和扁桃體等區(qū)域。AD患者具有認知功能損害,可發(fā)現(xiàn)在其大腦皮層、海馬回和扁桃體等區(qū)域中神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺損及ChA T活性的下降[7]。雌激素作用于去卵巢(OVX)大鼠可提高ChAT活性和ChAT蛋白及mRNA的表達,促進 Ach釋放,延長膽堿能神經(jīng)元的存活,這說明雌激素對認知功能的作用可能通過膽堿能神經(jīng)元來完成。給予雌激素替代治療能顯著升高nAchR水平,提高膽堿能神經(jīng)元的功能,從而提高AD的智能水平,因此,雌激素可能通過提高nAohR水平,發(fā)揮防治老年性癡呆等認知障礙疾病作用[8]。許多回顧及前瞻性流行病學研究均發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后雌激素替代治療能降低阿爾茨海默氏病的發(fā)病率,然而,還有其他一些流行病學研究發(fā)現(xiàn)兩者并無聯(lián)系。雌激素替代治療與其劑量及時間密切相關(guān),如果在更年期接受雌激素治療可能在阻止阿爾茨海氏病的發(fā)展方面有更有利的作用。與流行病學數(shù)據(jù)相反,最近三項隨機雙盲臨床研究并未發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療在治療輕至中度阿爾茨海默病方面有任何作用,這表明雌激素也許只能阻止這種疾病的進展,而并不能治療這種疾病[9]。

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