266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院第一療養(yǎng)區(qū) 潘靖

同一種藥物，同一劑量，在一天中的不同時(shí)間服用，其療效和毒性可能相差幾倍甚至幾十倍。所以人們用藥必須考慮合理的給藥時(shí)間，這在醫(yī)學(xué)上又稱“時(shí)間藥理學(xué)”。時(shí)間藥理學(xué)是研究藥物和生物周期相互關(guān)系的一門(mén)學(xué)科。時(shí)間藥理學(xué)研究表明，機(jī)體內(nèi)藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化和機(jī)體的反應(yīng)性往往受到機(jī)體節(jié)律性的影響，只有在認(rèn)識(shí)晝夜節(jié)律性的前提下來(lái)設(shè)計(jì)給藥方案，才能最大限度地提高療效，并使不良反應(yīng)減少到最小。時(shí)間藥理學(xué)包括時(shí)間藥物動(dòng)力學(xué)和時(shí)間藥效學(xué)，在臨床用藥中應(yīng)用這些原理制定最佳給藥方案，以及進(jìn)行藥理學(xué)研究具有重要意義。

1 時(shí)間藥物動(dòng)力學(xué)

藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程中也具有時(shí)辰節(jié)律性。通過(guò)時(shí)間藥物動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果表明：有一些代謝酶的活性具有時(shí)間節(jié)律性，如嚙齒動(dòng)物肝藥酶峰相大約在午夜2：00，而午后14：00活性最低。同時(shí)時(shí)間對(duì)藥物的排泄(尿、糞、汗和唾液等)也有顯著的晝夜節(jié)律，如酒在下午至晚上(14：00～20：00)在體內(nèi)的代謝和血清廓清率、腎小球?yàn)V過(guò)率、尿排出量最高[1]。近年來(lái)對(duì)中藥的有效成分也進(jìn)行了一些時(shí)間藥物動(dòng)力學(xué)的研究工作，并取得了較好的成績(jī)。應(yīng)用現(xiàn)代酶學(xué)實(shí)驗(yàn)方法觀察了鼠肝微粒體藥物代謝酶的三項(xiàng)指標(biāo)隨時(shí)間變化的情況，結(jié)果表明：細(xì)胞色素P450總量、NADPH細(xì)胞色素C還原酶和二甲基亞硝胺脫甲基酶三項(xiàng)指標(biāo)均具有晝夜節(jié)律性變化。這一結(jié)果對(duì)探討中醫(yī)學(xué)擇時(shí)用藥原則有一定意義。擇時(shí)用藥即選擇藥物最佳作用時(shí)間，從而達(dá)到臨床效果的時(shí)間治療學(xué)方法[2]。在自然光照條件下研究青藤有效成分對(duì)大鼠的藥動(dòng)學(xué)，于卯時(shí)(7：00)和酉時(shí)(19：00)給予相同劑量青藤堿，結(jié)果表明：卯時(shí)給藥血漿及腦中青藤堿濃度明顯高于酉時(shí)(P＜0.05)[3]。

2 時(shí)間藥效學(xué)

藥物的作用及不良反應(yīng)不僅取決于藥物的性質(zhì)、給藥劑量和時(shí)間，也取決于靶器官、靶組織的敏感性及狀態(tài)?，F(xiàn)已證明，許多靶組織、器官對(duì)藥物的敏感性具有晝夜節(jié)律依賴性[4]，造成時(shí)間藥效學(xué)呈時(shí)間依賴性。在研究大承氣湯對(duì)小鼠瀉下作用的時(shí)間差異時(shí)，應(yīng)用糞便色點(diǎn)測(cè)定法觀察正常小鼠排便的晝夜變化及擇時(shí)應(yīng)用大承氣湯對(duì)小鼠瀉下作用的影響。結(jié)果表明：正常小鼠排便存在著明顯的晝夜節(jié)律，且在酉(18：00)、子(24：00)、卯(6：00)、午(12：00)四個(gè)時(shí)辰分別用大承氣湯(22 g/kg)給小鼠灌胃，引起小鼠瀉下的作用以卯時(shí)最強(qiáng)，與其他各時(shí)辰給藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。用大柴胡湯對(duì)膽囊的利膽作用進(jìn)行了時(shí)間藥效學(xué)的研究，對(duì)20例胸脅苦滿患者于午、酉、卯、亥、巳時(shí)口服小柴胡湯后，膽囊的收縮率、擴(kuò)張率表明：利膽作用在子時(shí)與午時(shí)，酉時(shí)與卯時(shí)，亥時(shí)與巳時(shí)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；子、酉、亥時(shí)優(yōu)于午、卯、巳時(shí)[6]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)理論從《黃帝內(nèi)經(jīng)》以前就對(duì)時(shí)間藥效學(xué)問(wèn)題引起了注意，對(duì)許多藥物的服用時(shí)間有明確的論述，如“晨服參芪”、“夕用六味”等，研究表明這些學(xué)說(shuō)都符合現(xiàn)代藥理學(xué)理論，為中醫(yī)藥時(shí)間藥理學(xué)奠定了基礎(chǔ)。

根據(jù)時(shí)間藥理學(xué)原則用藥可進(jìn)一步減少用藥的盲目性，使藥物投藥時(shí)間與人體生理、病理節(jié)律相適應(yīng)，提高臨床治療效果。因此掌握藥物時(shí)間節(jié)律對(duì)指導(dǎo)安全合理用藥有重要意義。而且它的發(fā)展必將推動(dòng)我們重新審識(shí)藥物的應(yīng)用，真正把藥物的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用轉(zhuǎn)變成科學(xué)應(yīng)用。

[1]宋建國(guó).中藥時(shí)辰藥理學(xué)的發(fā)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1991，26(6)：401.

[2]黃林清.藥物的時(shí)辰藥理效應(yīng)與合理用藥[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，1995，30(增刊)：131.

[3]劉啟德，梁美蓉，歐衛(wèi)平，等.青藤堿時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中藥新藥與臨床藥理，1995，6(1)：23-26.

[4]何紹雄.時(shí)間藥理學(xué)與時(shí)間治療學(xué)[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，1994：8.

[5]羅衛(wèi)芳.大承氣湯的時(shí)間藥理學(xué)[J].中藥藥理與臨床，1995，11(3)：7.

[6]俞麗霞，楊建華，陳震，等.大柴胡湯利膽作用與劑量及時(shí)辰的關(guān)系[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，24(4)：50-51.