汝文娟，唐少君，鐘 翎

（1.中山大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510006；2.Department of Neuroscience and Cell Biology，University of Texas Medical Branch，Galveston，TX 77555-1069，USA；3.廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，湛江 524023）

雷帕霉素（rapamycin，RAPA）是近年來(lái)開發(fā)的有效的抗癌新藥。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是雷帕霉素在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的靶分子，是一種進(jìn)化上十分保守絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶（the phosphatidylinositol kinase-related kinase，PIKK）超家族。mTOR被認(rèn)為是一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)匯聚點(diǎn)（convergence），它能整合增殖和營(yíng)養(yǎng)兩種信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。其主要通過調(diào)控代謝和有絲分裂來(lái)適應(yīng)不同的環(huán)境條件，使細(xì)胞只在有利的條件下增殖。mTOR能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì)翻譯包括cyclinD1、cmyc、STAT3等［1］。

mTOR信號(hào)的過度活化將引起以組織增生為特點(diǎn)的腫瘤等疾病。在非增殖性組織中，mTOR對(duì)于軸突的導(dǎo)向，樹突的發(fā)育和樹突棘的形態(tài)發(fā)生發(fā)揮著重要的作用［2-6］，可調(diào)節(jié)突觸可塑性，影響學(xué)習(xí)和記憶［7-10］。還發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s disease，AD）患者體內(nèi)mTOR通路存在異常［11-14］，提示mTOR信號(hào)的調(diào)控是神經(jīng)系統(tǒng)疾病值得關(guān)注的重要因素，對(duì)于AD發(fā)病機(jī)理的闡明和AD靶點(diǎn)藥物的研發(fā)具有重要意義。本文綜述mTOR信號(hào)通路及其與AD關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 mTOR信號(hào)通路

1.1 mTOR及其復(fù)合體組成

mTOR是一種保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，編碼蛋白由2549個(gè)氨基酸組成，分子量為289kD。在細(xì)胞內(nèi)mTOR存在兩種功能不同的復(fù)合體mTORC1和mTORC2。mTORC1是雷帕霉素（rapamycin）敏感型，rapamycin能夠特異性的抑制mTOR蛋白激酶的活性。mTORC1調(diào)控著許多細(xì)胞內(nèi)的生理過程如：翻譯、核糖體生物合成、凋亡、細(xì)胞周期，微管蛋白組裝等。mTORC2復(fù)合體對(duì)雷帕霉素不敏感，主要參與了細(xì)胞極性和生長(zhǎng)空間的調(diào)節(jié)，同時(shí)還調(diào)控著兩個(gè)蛋白激酶Akt和PKCα的活化［1，15］。mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合體都含有mTOR和一個(gè)共同的調(diào)節(jié)亞基小的GβL蛋白（mLST8/GβL）以及識(shí)別底物的亞基（mTORC1中是raptor，mTORC2是rictor）。此外，已確定mTORC1還包括PRAS40；mTORC2包括SAPK-相關(guān)蛋白（SIN）和Protor［16-18］。對(duì)于構(gòu)成mTOR復(fù)合物的各個(gè)組分的具體功能尚不完全清楚，但可以確定mTOR具有催化活性，能夠磷酸化包括P70核糖體S6蛋白激酶（p70 ribosomal S6 protein kinase，p70S6K）、真核生物起始因子-4E結(jié)合蛋白（eIF-4E binding protein，4E-BP）在內(nèi)的很多靶蛋白，且mTOR的催化活性需要其他mTOR復(fù)合體蛋白組分的參與。

1.2 mTOR上游的主要調(diào)控分子

Rheb是Ras家族中極為特殊的一員，屬于Ras/Rap/Ral亞家族，是直接作用于mTOR的上游調(diào)節(jié)物，正調(diào)控mTOR通路。最初研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)癲癇后，Rheb mRNA在海馬顆粒細(xì)胞中瞬時(shí)高度表達(dá)。同樣Rheb在N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）依賴的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)中也有所增加，說明Rheb參與了NMDA受體對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)［19］。目前證實(shí)在神經(jīng)活動(dòng)中與Rheb相關(guān)的基因有Rheb1和Rheb2。Rheb具有內(nèi)源性GTP酶活性，是TSC2（tuberous sclerosis complex 2）的靶分子。在哺乳動(dòng)物中，Rheb-GTP是其活性狀態(tài)，其活性狀態(tài)受TSC1/2的調(diào)節(jié)。最近的研究顯示在果蠅S2細(xì)胞和HEK（human embryonic kidney cells）細(xì)胞中Rheb-GTP只能活化mTORC1，相反的，卻能抑制mTORC2的活性［20］。

TSC 1（tuberous sclerosis complex 1）和TSC2（tuberous sclerosis complex 2）是兩個(gè)腫瘤抑制基因。它們的基因產(chǎn)物分別是腫瘤抑制因子TSC1（又名hamartin）和TSC2（又名tubrin），通過負(fù)向調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而控制細(xì)胞的增長(zhǎng)。TSC1、TSC2基因突變將導(dǎo)致錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白或結(jié)節(jié)蛋白的缺失或是功能障礙，引發(fā)細(xì)胞增殖和腫瘤的發(fā)生［21］。TSC2與TSC1形成的復(fù)合物可以對(duì)mTOR及其介導(dǎo)的下游信號(hào)發(fā)生作用。TSC2具有GTPase活化蛋白（GAP）催化亞基，在TSC1的參與下，TSC2可誘導(dǎo)Rheb-GTP向Rheb-GDP的方向轉(zhuǎn)變，促使Rheb與GDP結(jié)合從而使mTOR失活［22］。此外，TSC2還存在很多的磷酸化位點(diǎn)，可以被多種激酶（包括Akt、ERK、RSK、AMPK和GSK3β等）磷酸化。這些不同的磷酸化位點(diǎn)對(duì)于TSC2的活性的影響并不完全一致［23］。例如：Akt（Ser939、Ser981、Thr1462）［22，23］、ERK（Ser664）［23］和RSK（Ser1798）［23］磷酸化TSC2后使得TSC1/2失活，mTOR活化。而AMPK（Ser1345）磷酸化TSC2后反而使其活化，mTOR失活，當(dāng)胞內(nèi)AMP含量較高即能量缺乏時(shí)，AMPK被活化，mTOR通路失活，可以說AMPK的活化相當(dāng)于蛋白質(zhì)合成代謝的一個(gè)關(guān)閉信號(hào)［23，24］。另外，Inoki等人在研究Wnt信號(hào)通路時(shí)發(fā)現(xiàn)，要完全抑制mTOR通路，需要AMPK、GSK3β同時(shí)磷酸化TSC2，且只有當(dāng)TSC2被AMPK磷酸化后（Ser1345），GSK3β才能磷酸化TSC2（Ser1337、Ser1341）［25］。這些研究所揭示的TSC1/TSC2復(fù)雜的調(diào)控模式，正是mTOR通路能夠整合多種環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)因素如生長(zhǎng)因子、能量狀態(tài)、環(huán)境壓力、激素、氨基酸等的刺激并做出反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖的原因之一。

1.3 mTOR的下游效應(yīng)器

真核細(xì)胞翻譯啟始因子4E結(jié)合蛋白（4E-BP）和p70核糖體S6蛋白激酶（p70S6K）是mTOR下游最具特色的兩個(gè)效應(yīng)器，形成了平行調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)譯的兩條信號(hào)通路。

4E-BP是eIF-4E的結(jié)合蛋白，也是eIF-4E的抑制因子，eIF-4E是真核生物翻譯起始因子。低磷酸化的4E-BP與eIF-4E具有較高的親和能力，而高度磷酸化后的4E-BP則可釋放出eIF-4E。mTOR活化后能磷酸化4E-BP，當(dāng)4E-BP被mTOR磷酸化后，降低了其與eIF-4E的親和能力，使得eIF-4E可以與其它翻譯起始因子組成多亞單位的復(fù)合物，啟動(dòng)mRNA的翻譯。目前已知4E-BP高度同源的三種亞型，4E-BP1、4E-BP2、4E-BP3，它們都含有保守的mTOR磷酸化位點(diǎn)［26］。在體內(nèi)，4B-BP1存在很多磷酸化位點(diǎn)。首先mTOR能使其在Thr37和Thr46發(fā)生磷酸化，Thr37和Thr46磷酸化后繼而起始4EBP1在Ser65和Ser70發(fā)生磷酸化，這對(duì)于eIF-4E的釋放是至關(guān)重要的［27-29］。

p70S6K是核糖體40S小亞基S6蛋白激酶，參與了細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞從G1期細(xì)胞進(jìn)入S期，是細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖所必須的［30，31］。mTOR可使p70S6K的蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，被磷酸化活化的p70S6K又能促進(jìn)核糖體40S小亞基S6蛋白磷酸化，使40S小亞基參與活躍的核糖體翻譯，對(duì)含5′末端寡聚嘧啶的mRNA的翻譯起始具有上調(diào)作用［30，31］。p70S6K的活性與催化結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域和假底物結(jié)構(gòu)域上多位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)有關(guān)［30］，其中催化結(jié)構(gòu)域上Thr229和連接結(jié)構(gòu)域上Thr389的磷酸化對(duì)于p70S6K功能的發(fā)揮是至關(guān)重要的［30］。在體內(nèi)，mTOR活化后誘發(fā)p70S6K的Thr389發(fā)生磷酸化，這對(duì)于p70S6K的活化最為重要，磷酸化后的p70S6K將為PDK提供一個(gè)停泊位點(diǎn)，繼而引發(fā)PDK磷酸p70S6K的Thr229［32，33］。位于假底物結(jié)構(gòu)域的Ser411，Thr421和Ser424的磷酸化被認(rèn)為是通過釋放p70S6K上結(jié)合的假底物而激活p70S6K的［30，31］。除此之外，PP2A（protein phosphatase 2A），CLIP-170（cytoplasmic linker protein），eEF2K（eEF2 kinase），糖原合成酶等也是mTOR的效應(yīng)蛋白。

1.4 mTOR信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)

經(jīng)典的mTOR通路的活化起始于生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)因子（如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：brain derived neurophic factor，BDNF）或胰島素等信號(hào)對(duì)受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）的活化，RTK被活化后作用于Ras，且主要通過PI3K/Akt/mTOR或/和ERK/mTOR兩條通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，這兩條通路最終都通過調(diào)節(jié)mTOR的活性而影響蛋白質(zhì)的表達(dá)水平（圖1）。由此可見，所謂mTOR通路其實(shí)是PI3K和ERK通路的交匯通路。mTOR具有整合環(huán)境信號(hào)并調(diào)整細(xì)胞生長(zhǎng)增殖功能，正是與其處于通路匯集點(diǎn)且有多層次調(diào)節(jié)方式和多位點(diǎn)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)相對(duì)應(yīng)。

圖1 mTOR通路活性的調(diào)控Fig.1 The regulation pathways of mTOR

在PI3K/Akt/mTOR通路中，Akt對(duì)于通路的活化起著關(guān)鍵的作用，Akt被磷酸化活化可以正調(diào)控mTOR通路，反過來(lái)mTOR通路的活化對(duì)Akt的活性具有負(fù)反饋抑制作用。Akt活化后直接作用TSC2，使其磷酸化失活，從而使細(xì)胞通過G1期。同時(shí)，由于mTOR-Rictor具有PDK2的活性，能夠磷酸化Akt碳末端疏水區(qū)的絲氨酸殘基，且這種磷酸化為Akt活性所必須。所以mTOR對(duì)Akt的負(fù)反饋調(diào)節(jié)則可能是Akt的激活引起mTOR-Raptor復(fù)合物的組裝，兩種mTOR復(fù)合物平衡被打破，mTOR-Rictor活性降低從而抑制Akt活性［34］。而在ERK/mTOR通路中，ERK（extracellular signal-regulated kinases）可直接或通過RSK（ribosomal S6 kinase）來(lái)磷酸化TSC2，使其活性受到抑制，從而活化mTOR通路［35，36］。另外Akt還能直接磷酸化PRAS40（proline-rich Akt substrate 40 kDa）來(lái)活化mTORC1，而不需要通過TSC1/2［37］；TCTP（translationally controlled tumor protein）也可以直接作用于Rheb，從而使得mTOR通路的活化繞開了TSC1/2的調(diào)控［38］。

2 mTOR信號(hào)通路與阿爾茨海默病的關(guān)系

2.1 mTOR與學(xué)習(xí)、記憶及突觸可塑性的關(guān)系

早期的研究主要集中在mTOR對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖以及對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控上，因此很容易的將mTOR與腫瘤、肥胖聯(lián)系在一起。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)mTOR對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能的發(fā)揮也是至關(guān)重要的。突觸可塑性分為兩種不同的類型：一種是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（long-term potentiation，LTP），另一種是長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)（long-term depression，LDP）。不論是持續(xù)的高頻刺激、BDNF等因素的刺激引發(fā)的LTP或是代謝型谷氨酸受體誘導(dǎo)的LTD都是依賴于蛋白質(zhì)的合成，因此作為主要的翻譯調(diào)控因子mTOR毫無(wú)疑問的參與了突觸可塑性的調(diào)節(jié)［7，39，40］。與突觸可塑性相關(guān)的分子通路對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶的形成也是很重要，已有大量的證據(jù)顯示mTOR可以通過不同的分子機(jī)制來(lái)影響學(xué)習(xí)和記憶的形成。目前的研究主要集中在：（1）對(duì)長(zhǎng)期記憶的影響［8］；（2）對(duì)恐懼記憶的影響［9，41］；（3）對(duì)空間記憶的影響［10］。此外，與突觸可塑性調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白如：CamKIIα、PSD95、離子型谷氨酸受體NMDA受體和AMPA受體的亞基作為mTOR通路的靶基因，mTOR通路的活化直接上調(diào)這些蛋白的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸的可塑性［42-44］。同時(shí)，除了對(duì)蛋白表達(dá)的影響外，營(yíng)養(yǎng)因子和氨基酸所誘導(dǎo)的mTOR通路的活化還能抑制細(xì)胞的自吞作用來(lái)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的蛋白水平［45，46］。

2.2 mTOR影響神經(jīng)元的發(fā)育

神經(jīng)元的發(fā)育直接影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的行使，mTOR通路是神經(jīng)元發(fā)育的重要的調(diào)控路徑，其作用主要包括以下幾個(gè)方面：（1）軸突的形成和定向生長(zhǎng)，mTOR通過影響蛋白質(zhì)的合成和促進(jìn)軸突定向生長(zhǎng)來(lái)發(fā)揮其促生長(zhǎng)和導(dǎo)向的作用［2，3］；（2）樹突的發(fā)生及分支，外界信號(hào)分子如BDNF、PI3K、Akt等可以通過刺激mTOR的活化促進(jìn)樹突的生長(zhǎng)和分支擴(kuò)張［4，5］；（3）突觸的形成和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立，mTOR主要通過影響樹突棘的數(shù)量及形態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)突觸的形成［5，6］，樹突棘是神經(jīng)元樹突上的功能性突起結(jié)構(gòu)，通常作為突觸后成分與投射來(lái)的軸突共同構(gòu)成完整的突觸連接。樹突棘的形態(tài)與結(jié)構(gòu)具有明顯的可塑性，其變化通常會(huì)引起突觸功能的改變。

2.3 mTOR與阿爾茨海默病

在神經(jīng)系統(tǒng)中，mTOR的過度活化會(huì)導(dǎo)致腦腫瘤的發(fā)生。另外，很多證據(jù)都顯示在一些神經(jīng)退行性疾病如艾爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease，HD）等中mTOR信號(hào)通路都存在異常。這些疾病都存在一個(gè)共同的特征：大腦中一定區(qū)域存在大量的神經(jīng)元丟失，這可能都與mTOR通絡(luò)的異常有關(guān)。AD是一種主要在老年期發(fā)生的以進(jìn)行性癡呆為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。AD最典型的病理特征為：神經(jīng)元外的β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques，SP）、神經(jīng)元內(nèi)高度磷酸化的Tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）和神經(jīng)元的丟失，臨床上表現(xiàn)為學(xué)習(xí)與記憶功能的改變。

已有大量研究證明AD患者體內(nèi)mTOR通路存在異常，目前主要集中在mTOR對(duì)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞周期再進(jìn)入的調(diào)控上［47］。一方面，在AD患者體內(nèi)存在著mTOR通路的下調(diào)，這可能是與Aβ的細(xì)胞毒性有關(guān)，成為AD發(fā)展中導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和細(xì)胞凋亡的內(nèi)在機(jī)制。Paccalin等發(fā)現(xiàn)p70S6K除參了與蛋白質(zhì)的合成，在分子水平上也影響著突觸可塑性和記憶的形成。在AD患者的淋巴細(xì)胞中p70S6K的磷酸化水平明顯降低，這與AD患者認(rèn)知障礙和外顯記憶形成障礙密切相關(guān)［48，49］。Chebassier等（2005）也進(jìn)一步證實(shí)了AD與mTOR的下調(diào)有關(guān)，將小鼠神經(jīng)瘤母細(xì)胞暴露于Aβ1-42中導(dǎo)致急速而持續(xù)的mTOR/p70S6K通路的下調(diào)并伴隨著caspase 3的活化［11］。同樣，在APP-PS1（淀粉樣前體蛋白-早老素）雙轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層細(xì)胞和AD患者的淋巴細(xì)胞中，也存在mTOR/p70S6K通路的下調(diào)，且p70S6K的磷酸化水平與細(xì)微精神狀態(tài)檢查（MMSE）的得分相關(guān)［11］。其可能的分子機(jī)制是PS1通過促進(jìn)鈣粘連蛋白和PI3K的結(jié)合從而激活PI3K/Akt信號(hào)通路，同時(shí)PS1能抑制Gsk-3的活性并減少Tau蛋白的過度磷酸化，而家族性AD突變的PS1不具備上述功能［50］。

另一方面，也有研究報(bào)道，AD的發(fā)生伴隨著mTOR/p70S6K通路的活性的增強(qiáng)，使得AD的整個(gè)病理過程中伴隨著某些蛋白表達(dá)水平的增加，如具有神經(jīng)毒性的Tau蛋白［12-14］。有趣的是，An等發(fā)現(xiàn)用高濃度的Zn2+處理神經(jīng)母瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）或者海馬神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)p70S6K被磷酸化活化，從而導(dǎo)致胞內(nèi)Tau的表達(dá)和磷酸化水平都有所增加；用mTOR特異性抑制劑rapamycin預(yù)處理細(xì)胞將削弱Zn2+的作用，也就是說mTOR的活化早于Tau的累積［12］。與此相反的是，Khurana等在Tau所誘發(fā)的果蠅AD模型中卻發(fā)現(xiàn)高度磷酸化的Tau蛋白能導(dǎo)致mTOR通路的異常活化，從而激活細(xì)胞周期并最終引發(fā)細(xì)胞的死亡，即高度磷酸的Tau蛋白是mTOR活化的一個(gè)誘因［13］。

由于AD的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的，因此mTOR通路出現(xiàn)兩種不同的改變情況（上調(diào)/下調(diào)）也不足為奇，這可能與實(shí)驗(yàn)所涉及AD疾病模型及所選用的組織不同有關(guān)。目前，mTOR的抑制劑有可能成為治療神經(jīng)退行性疾病的有效藥物，mTOR通路的下調(diào)可以減少一些具有神經(jīng)毒性作用的蛋白（如：tau蛋白）合成。

3 展望

通過10多年的研究，已對(duì)mTOR通路的組成、功能有了基本的了解，在其與疾病發(fā)生及治療的關(guān)系上也有了初步的認(rèn)識(shí)，但下述問題依然困擾著我們：（1）mTOR與其它通路的關(guān)系；（2）具體哪些蛋白質(zhì)的翻譯受mTOR通路調(diào)節(jié)，這些蛋白的具體作用又是什么；（3）mTOR除了影響蛋白質(zhì)的翻譯外，作為激酶是否還有其他生理功能；（4）mTOR是如何整合眾多信號(hào)以及這些信號(hào)分子彼此的聯(lián)系、優(yōu)先等級(jí)及與疾病的相關(guān)性等。相信上述問題的闡明對(duì)于進(jìn)一步挖掘mTOR這一信號(hào)匯集點(diǎn)在靶分子藥物開發(fā)上的作用，及疾病發(fā)病機(jī)理的探討既是十分必要的，也是具有重要的實(shí)用的價(jià)值。

［1］Schmelzle T，Hall MN.TOR，a central controller of cell growth［J］.Cell，2000，103（2）：253-262.

［2］Campbell DS，Holt CE.Chemotropic responses of retinal growth cones mediated by rapid local protein synthesis and degradation［J］.Neuron，2001，32（6）：1013-1026.

［3］Choi YJ，Di Nardo A，Kramvis I，et al.Tuberous sclerosis complex proteins control axon formation［J］.Genes Dev，2008，22（18）：2485-2495.

［4］Jaworski J，Spangler S，Seeburg D P，et al.Control of dendritic arborization by the phosphoinositide-3′-kinase-Akt-mammalian target of rapamycin pathway［J］.J Neurosci，2005，25（49）：11300-11312.

［5］Kumar V，Zhang MX，Swank MW，et al.Regulation of dendritic morphogenesis by Ras-PI3K-Akt-mTOR and Ras-MAPK signaling pathways［J］.J Neurosci，2005，25（49）：11288-11299.

［6］Tavazoie SF，Alvarez VA，Ridenour DA，et al.Regulation of neuronal morphology and function by the tumor suppressors Tsc1 and Tsc2［J］.Nat Neurosci，2005，8（12）：1727-1734.

［7］Tang SJ，ReisG，KangH，etal.A rapamycin-sensitive signaling pathway contributes to long-term synaptic plasticity in the hippocampus［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2002，99（1）：467-472.

［8］Tischmeyer W，Schicknick H，Kraus M，et al.Rapamycinsensitive signalling in long-term consolidation of auditory cortexdependent memory［J］.Eur J Neurosci，2003，18（4）：942-950.

［9］Parsons RG，Gafford GM，Helmstetter FJ.Translational control via the mammalian target of rapamycin pathway is critical for the formation and stability of long-term fear memory in amygdala neurons［J］.J Neurosci，2006，26（50）：12977-12983.

［10］Dash PK，Orsi SA，Moore AN.Spatial memory formation and memory-enhancing effect of glucose involves activation of the tuberous sclerosis complex-Mammalian target of rapamycin pathway［J］.J Neurosci，2006，26（31）：8048-8056.

［11］Lafay-Chebassier C，Paccalin M，Page G，et al.mTOR/p70S6k signalling alteration by Abeta exposure as well as in APP-PS1 transgenic models and in patients with Alzheimer’s disease［J］.J Neurochem，2005，94（1）：215-225.

［12］AnWL，Cowburn RF，LiL，etal.Up-regulation of phosphorylated/activated p70 S6 kinase and its relationship to neurofibrillary pathology in Alzheimer’s disease［J］.Am J Pathol，2003，163（2）：591-607.

［13］Li X，Alafuzoff I，Soininen H，et al.Levels of mTOR and its downstream targets4E-BP1，eEF2，and eEF2 kinase in relationships with tau in Alzheimer’s disease brain［J］.FEBS J，2005，272（16）：4211-4220.

［14］Khurana V，Lu Y，Steinhilb ML，et al.TOR-mediated cell-cycle activation causes neurodegeneration in a Drosophila tauopathy model［J］.Curr Biol，2006，16（3）：230-241.

［15］Harris TE，Jr Lawrence JC.TOR signaling［J］.Sci STKE，2003，2003（212）：e15.

［16］Sarbassov DD，Ali SM，Kim DH，et al.Rictor，a novel binding partner of mTOR，defines a rapamycin-insensitive and raptorindependent pathway that regulates the cytoskeleton［J］.Curr Biol，2004，14（14）：1296-1302.

［17］Frias MA，Thoreen CC，Jaffe JD，et al.mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation，and its isoforms define three distinct mTORC2s［J］.Curr Biol，2006，16（18）：1865-1870.

［18］Pearce LR，Huang X，Boudeau J，et al.Identification of Protor as a novel Rictor-binding component of mTOR complex-2［J］.Biochem J，2007，405（3）：513-522.

［19］董理，杜曉霞，肖波.Rheb基因研究進(jìn)展［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，15（06）：463-466.

［20］Kwiatkowski DJ.Tuberous sclerosis：from tubers to mTOR［J］.Ann Hum Genet，2003，67（Pt 1）：87-96.

［21］Manning BD，Cantley LC.Rheb fills a GAP between TSC and TOR［J］.Trends Biochem Sci，2003，28（11）：573-576.

［22］Garami A，Zwartkruis FJ，Nobukuni T，et al.Insulin activation ofRheb，a mediatorofmTOR/S6K/4E-BP signaling，is inhibited by TSC1 and 2［J］.Mol Cell，2003，11（6）：1457-1466.

［23］Choo AY，Roux PP，Blenis J.Mind the GAP：Wnt steps onto the mTORC1 train［J］.Cell，2006，126（5）：834-836.

［24］Inoki K，Zhu T，Guan KL.TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival［J］.Cell，2003，115（5）：577-590.

［25］Inoki K，Ouyang H，Zhu T，et al.TSC2 integrates Wnt and energy signals via a coordinated phosphorylation by AMPK and GSK3 to regulate cell growth［J］.Cell，2006，126（5）：955-968.

［26］Hay N，Sonenberg N.Upstream and downstream of mTOR［J］.Genes Dev，2004，18（16）：1926-1945.

［27］Fadden P，Haystead TA，Jr Lawrence JC.Identification of phosphorylation sites in the translational regulator，PHAS-I，that are controlled by insulin and rapamycin in rat adipocytes［J］.J Biol Chem，1997，272（15）：10240-10247.

［28］Gingras AC，Gygi SP，Raught B，et al.Regulation of 4E-BP1 phosphorylation：a novel two-step mechanism［J］.Genes Dev，1999，13（11）：1422-1437.

［29］Proud CG.Regulation of mammalian translation factorsby nutrients［J］.Eur J Biochem，2002，269（22）：5338-5349.

［30］Pullen N，Thomas G.The modular phosphorylation and activation of p70s6k［J］.FEBS Lett，1997，410（1）：78-82.

［31］Dufner A，Thomas G.Ribosomal S6 kinase signaling and the control of translation［J］.Exp Cell Res，1999，253（1）：100-109.

［32］Pullen N，Dennis PB，Andjelkovic M，et al.Phosphorylation and activation of p70s6k by PDK1［J］.Science，1998，279（5351）：707-710.

［33］Alessi DR，Kozlowski MT，Weng QP，et al.3-Phosphoinositidedependent protein kinase 1（PDK1）phosphorylates and activates the p70 S6 kinase in vivo and in vitro［J］.Curr Biol，1998，8（2）：69-81.

［34］Sarbassov DD，Guertin DA，Ali SM，et al.Phosphorylation and regulationofAkt/PKB by therictor-mTOR complex［J］.Science，2005，307（5712）：1098-1101.

［35］Ma L，Chen Z，Erdjument-Bromage H，et al.Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by Erk implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis［J］.Cell，2005，121（2）：179-193.

［36］Roux PP，Ballif BA，Anjum R，et al.Tumor-promoting phorbol esters and activated Ras inactivate the tuberous sclerosis tumor suppressor complex via p90 ribosomal S6 kinase［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（37）：13489-13494.

［37］Vander HE，Lee SI，Bandhakavi S，et al.Insulin signalling to mTOR mediated by the Akt/PKB substrate PRAS40［J］.Nat Cell Biol，2007，9（3）：316-323.

［38］Hsu YC，Chern JJ，Cai Y，et al.Drosophila TCTP is essential for growth and proliferation through regulation of dRheb GTPase［J］.Nature，2007，445（7129）：785-788.

［39］Hou L，Klann E.Activation of the phosphoinositide 3-kinase-Akt-mammalian target of rapamycin signaling pathway is required for metabotropic glutamate receptor-dependent long-term depression［J］.J Neurosci，2004，24（28）：6352-6361.

［40］Cracco JB，Serrano P，Moskowitz SI，et al.Protein synthesisdependent LTP in isolated dendrites of CA1 pyramidal cells［J］.Hippocampus，2005，15（5）：551-556.

［41］Bekinschtein P，Katche C，Slipczuk LN，et al.mTOR signaling in the hippocampus is necessary for memory formation［J］.Neurobiol Learn Mem，2007，87（2）：303-307.

［42］Takei N，InamuraN，KawamuraM，etal.Brain-derived neurotrophic factorinducesmammalian targetofrapamycindependent local activation of translation machinery and protein synthesis in neuronal dendrites［J］.J Neurosci，2004，24（44）：9760-9769.

［43］Gong R，Park CS，Abbassi NR，et al.Roles of glutamate receptors and the mammalian target of rapamycin（mTOR）signaling pathway in activity-dependent dendritic protein synthesis in hippocampal neurons［J］.J Biol Chem，2006，281（27）：18802-18815.

［44］LeeCC，HuangCC，WuMY，etal.Insulinstimulates postsynaptic density-95 protein translation via the phosphoinositide 3-kinase-Akt-mammalian target of rapamycin signaling pathway［J］.J Biol Chem，2005，280（18）：18543-18550.

［45］Meijer AJ，Codogno P.Signalling and autophagy regulation in health，aging and disease［J］.Mol Aspects Med，2006，27（5-6）：411-425.

［46］Rubinsztein DC，Gestwicki JE，Murphy LO，et al.Potential therapeutic applications of autophagy［J］.Nat Rev Drug Discov，2007，6（4）：304-312.

［47］Swiech L，Perycz M，Malik A，et al.Role of mTOR in physiology and pathology of the nervous system［J］.Biochim Biophys Acta，2008，1784（1）：116-132.

［48］Baki L，Shioi J，Wen P，et al.PS1 activates PI3K thus inhibiting GSK-3 activity and tau overphosphorylation：effects of FAD mutations［J］.EMBO J，2004，23（13）：2586-2596.

［49］Paccalin M，Pain-Barc S，Pluchon C，et al.The relation between p70S6k expression in lymphocytes and the decline of cognitive test scores in patients with Alzheimer disease［J］.Arch Intern Med，2005，165（20）：2428-2429.

［50］Paccalin M，Al KF，Barc SP，et al.Peripheral p70S6k levels and emotional memory in patients with Alzheimer’s disease［J］.Neurosci Lett，2006，410（3）：162-164.