叢林 李海濤 王文嶺 楊蓉婭

(北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚病診治中心，北京100125)

毛孢子菌屬 (Trichasporon spp.)系擔(dān)子菌亞門(mén)銀耳綱銀耳目真菌，既可引起淺表感染，也可引起侵襲性感染。侵襲性感染主要包括真菌血癥、單個(gè)器官感染和播散性毛孢子菌病。播散性毛孢子菌病是一種致死性的機(jī)會(huì)性感染，常發(fā)生于免疫低下人群，尤其是那些因患有血液病或化療而出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者。在惡性血液病患者中，毛孢子菌屬已成為除念珠菌屬外致人類(lèi)播散性感染第二位的酵母菌［1］。

本文圍繞侵襲性毛孢子菌感染的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷及治療做一綜述。

1 流行病學(xué)

毛孢子菌屬在自然界廣泛分布，常存在于土壤和腐敗的木材，有時(shí)可為胃腸道固定微生物叢的一部分，也可在皮膚和呼吸道短暫定植［2］。

文獻(xiàn)報(bào)道的毛孢子菌屬已達(dá)38個(gè)種類(lèi)［3］，可致病的達(dá)10余種，但還未得到所有專(zhuān)家的認(rèn)可。毛孢子菌屬最常引起局部淺表感染，其中因肯毛孢子菌 (T.inkin)和卵圓形毛孢子菌 (T.ovoides)與白色毛結(jié)節(jié)菌病相關(guān)，皮樣毛孢子菌 (T.cutaneum)和星形毛孢子菌 (T.asteroides)與其他類(lèi)型的淺表感染相關(guān)。隨著免疫缺陷人群的增多，侵襲性毛孢子菌病的報(bào)道越來(lái)越多。阿薩希毛孢子 菌 (T.asahii)和 粘 性 毛 孢 子 菌 (T.mucoides)是引起免疫低下患者侵襲性毛孢子菌感染的主要病原菌，并有引起免疫功能正?；颊卟ド⑿愿腥镜膱?bào)道［4］。

文獻(xiàn)報(bào)道的侵襲性毛孢子菌感染已達(dá)400余例，但尚無(wú)發(fā)病率的確切統(tǒng)計(jì)［1］。播散性毛孢子菌病的死亡率在 50% ～ 80% 之間［1，5］。

發(fā)生侵襲性感染的危險(xiǎn)因素包括:基礎(chǔ)腫瘤性疾病如白血病、多發(fā)性骨髓瘤及實(shí)體腫瘤和中性粒細(xì)胞減少。非腫瘤患者的主要危險(xiǎn)因素包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑、心臟瓣膜置換術(shù)、器官移植、慢性活動(dòng)性肝炎和侵入性醫(yī)療裝置的使用等。

Girmenia等［1］回顧性分析了20年間報(bào)道的287例侵襲性毛孢子菌病。結(jié)果顯示，最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病為惡性血液病、腹膜透析和實(shí)體腫瘤。其中74.7%的患者出現(xiàn)毛孢子菌血癥，50.6%的患者發(fā)生了播散性感染。侵襲性毛孢子菌感染的死亡率達(dá)77%。

Fukuda等［5］調(diào)查了67名播散性毛孢子菌病患者的臨床特征和治療結(jié)果。他們分別患有急性髓樣白血病 (39名)，急性淋巴細(xì)胞性白血病 (8名)，慢性髓樣白血病 (6名)和淋巴瘤 (6名)，其中28名患者 (42%)接受了造血干細(xì)胞移植。盡管有56名 (84%)接受了各種抗真菌治療，30 d內(nèi)死亡率仍達(dá)到了67%。

一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的臨床研究顯示，32%的侵襲性毛孢子菌感染的患者同時(shí)有念珠菌血癥，這可能是由于兩者有相似的危險(xiǎn)因素。因此，念珠菌血癥預(yù)示著可能發(fā)生毛孢子菌病，反之亦然［6］。

2 臨床表現(xiàn)

侵襲性毛孢子菌感染的臨床表現(xiàn)與系統(tǒng)性念珠菌病相似，取決于受累器官的種類(lèi)，常伴有發(fā)熱和寒戰(zhàn)。真菌血癥常見(jiàn)。

播散性感染可為急性或慢性。急性播散性毛孢子菌病發(fā)病突然，進(jìn)展迅速，主要見(jiàn)于伴有真菌血癥的持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少者。大約75%的播散性感染會(huì)累及腎臟，表現(xiàn)為腰痛、蛋白尿、血尿、紅細(xì)胞管型、急性腎功能衰竭及腎小球腎炎。大約33%～60%的患者會(huì)出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)，表現(xiàn)為肺實(shí)變、支氣管肺炎或網(wǎng)結(jié)節(jié)樣改變。皮膚損害見(jiàn)于1/3的患者，初起為累及軀干、四肢的紅色斑丘疹，可進(jìn)展為大的結(jié)節(jié)，伴有中心壞死，還可形成紫癜和出血性損害。整個(gè)消化道均可受累，表現(xiàn)為糜爛或潰瘍。正在進(jìn)行腹膜透析的患者可出現(xiàn)腹痛、腹脹和腹膜透析液混濁。少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括腹膜炎［7］、感染性休克［8］、心內(nèi)膜炎［9］和腦膜炎［10］、眼內(nèi)炎［11］等。部分患者的毛孢子菌感染僅累及單個(gè)器官，如肺、腎、腹膜、心瓣膜、肝、脾、眼、腦、胃等。Fukuda等［5］調(diào)查了67名播散性毛孢子菌病患者，其中35名患者累及肺 (18名)、腎臟 (12名)、心臟(6名)及皮膚 (6名)等各種器官。Girmenia等［1］的回顧性研究顯示，局限在肺部的毛孢子菌感染約為16.2%，肝脾受累約為3.2%。

慢性播散性毛孢子菌病的癥狀與慢性播散性念珠菌病相似，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有持續(xù)性發(fā)熱，可累及肝脾，出現(xiàn)堿性磷酸酶升高。如果腹部CT或MRI提示肝脾膿腫，則需要進(jìn)行活檢以確定診斷。

3 診 斷

侵襲性毛孢子菌感染的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理活檢和血培養(yǎng)等。

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

重要的實(shí)驗(yàn)室檢查包括血培養(yǎng)，血生化及尿培養(yǎng)等。高危人群(例如中性粒細(xì)胞減少者)出現(xiàn)尿培養(yǎng)陽(yáng)性提示播散性毛孢子菌病，而不應(yīng)認(rèn)為是污染或定植所致［2］。毛孢子菌表達(dá)一種與新型隱球菌葡糖醛木甘聚糖莢膜抗原有交叉反應(yīng)的細(xì)胞壁抗原，所以用于診斷新型隱球菌的乳膠凝集試驗(yàn)和酶聯(lián)免疫分析試驗(yàn)有助于播散性毛孢子菌病的早期診斷［12］。在抗真菌治療期間，這些試驗(yàn)可為陰性，但陰性反應(yīng)不意味著治療有效［2］。

血清巢式PCR是一種特異、靈敏、快捷的早期診斷手段，且可用于監(jiān)測(cè)毛孢子菌病的病程和治療反應(yīng)［13］。Sano 等［14］發(fā)現(xiàn)使用短期固定 (約 1 d)的組織進(jìn)行巢式PCR有助于播散性毛孢子菌病的病理診斷。有學(xué)者使用實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)患者血清中阿薩希毛孢子菌DNA，研究者認(rèn)為實(shí)時(shí)PCR比多糖抗原檢測(cè)方法具有更高的敏感性，可用于深部毛孢子菌病的診斷［15］。Tsuji等［16］發(fā)現(xiàn)使用定量PCR監(jiān)測(cè)播散性毛孢子菌病患者血清中阿薩希毛孢子菌DNA的濃度，與患者的臨床病程一致。

3.2 影像學(xué)檢查

包括胸片，肺部、腹部和骨盆CT掃描等。毛孢子菌所致的心內(nèi)膜炎罕見(jiàn)，但死亡率很高，因此對(duì)于曾接受心臟瓣膜手術(shù)或持續(xù)性血培養(yǎng)陽(yáng)性的患者應(yīng)檢查超聲心動(dòng)圖。

3.3 侵入性檢查

當(dāng)出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)時(shí)，可進(jìn)行支氣管鏡檢查，支氣管灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性支持毛孢子菌病的診斷［17］。由于病毒、細(xì)菌等多種病原體均可引起肺部浸潤(rùn)，可能需要肺組織活檢來(lái)確定診斷。對(duì)于伴有發(fā)熱的免疫低下患者的可疑皮損應(yīng)進(jìn)行活檢，這有助于早期診斷。肝臟等其他器官也可能需要活檢以幫助診斷及優(yōu)化治療方案。

3.4 組織病理學(xué)改變

肉眼觀，感染組織可形成微結(jié)節(jié) (0.5～1.0 cm)，有時(shí)可見(jiàn)到周?chē)t色邊緣。胃腸道可出現(xiàn)伴有出血的糜爛、潰瘍及出血性梗死。鏡下可見(jiàn)一壞死中心，真菌成分在周?chē)市菭罨蚋杷傻呐帕?。可觀察到真菌侵犯脈管系統(tǒng)。組織切片中看到關(guān)節(jié)孢子，芽生孢子、菌絲和假菌絲支持侵襲性毛孢子菌感染的診斷［2］。真菌成分周?chē)捎醒准?xì)胞浸潤(rùn)，伴出血。

4 治 療

毛孢子菌屬對(duì)常規(guī)抗真菌藥物耐藥的報(bào)道越來(lái)越多。由于毛孢子菌屬種間鑒定的困難和標(biāo)準(zhǔn)化體外藥敏試驗(yàn)的缺乏，毛孢子菌病的最佳治療方案尚未確定。

高劑量的兩性霉素B脫氧膽酸鹽 (1～1.5 mg/(kg·d))曾用于侵襲性毛孢子菌感染的常規(guī)治療，但是許多患者出現(xiàn)了突破性感染。臨床也常使用脂質(zhì)體兩性霉素B(5 mg/(kg·d))治療毛孢子菌病，但也有失敗的報(bào)道［18］。

棘球白素類(lèi)藥物如卡泊芬凈抗毛孢子菌的體外活性很低［19］。文獻(xiàn)報(bào)道，惡性血液病患者使用米卡芬凈、卡泊芬凈等經(jīng)驗(yàn)性治療發(fā)生了阿薩希毛孢子菌突破性感染［19，20］。聯(lián)合使用卡泊芬凈和兩性霉素B有效，米卡芬凈和兩性霉素B顯示出體外抗毛孢子菌的協(xié)同作用［18］。臨床也常聯(lián)合使用高劑量的兩性霉素B和5-氟胞嘧啶或氟康唑，但失敗率也很高。

新型三唑類(lèi)是很有潛力的治療藥物，體外藥敏試驗(yàn)提示毛孢子菌屬對(duì)新型三唑類(lèi)(尤其是伏立康唑)敏感［6，17，21］，然而，也可見(jiàn)到使用新型三唑類(lèi)發(fā)生突破性感染的報(bào)道［20，22］。國(guó)內(nèi)研究顯示，毛孢子菌藥敏譜不同于臨床常見(jiàn)其他酵母菌，氟康唑和兩性霉素B對(duì)其活性差，伏立康唑具有良好的體外抗菌活性［23］。Matsue等［19］報(bào)告了 4 例阿薩希毛孢子菌引起的侵襲性毛孢子菌病，患者伴有急性白血病和骨髓異常增生綜合征，應(yīng)用米卡芬凈治療無(wú)效，直到中性粒細(xì)胞恢復(fù)和使用伏立康唑治療后病情才出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。Fukuda等［5］的研究顯示，接受唑類(lèi)治療的生存率要高于兩性霉素B。多變量分析提示，未應(yīng)用唑類(lèi)治療和接受過(guò)造血干細(xì)胞移植的患者死亡率較高。研究者認(rèn)為，大多數(shù)播散性毛孢子菌感染為突破性感染，且更易出現(xiàn)在使用米卡芬凈的患者。早期給予唑類(lèi)治療可提高生存率。

除抗真菌藥物治療外，患者免疫低下?tīng)顟B(tài)的恢復(fù)也很重要。中性粒細(xì)胞減少者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者應(yīng)盡量降低劑量［12］。使用兩性霉素B過(guò)程中血培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性提示耐藥，應(yīng)及時(shí)更換抗真菌藥，或聯(lián)合應(yīng)用唑類(lèi)或5-氟胞嘧啶。與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的感染，應(yīng)移除導(dǎo)管。

毛孢子菌屬對(duì)抗真菌藥物的敏感性存在較大的種間差異，因此體外藥敏試驗(yàn)對(duì)于毛孢子菌病患者制定個(gè)體化的治療方案具有重要意義。

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