王愛平 李若瑜

(北京大學第一醫(yī)院皮膚性病科，北京100034)

酮康唑 (ketoconazole)是1976年由人工合成的咪唑類二噁烷衍生物，1978年口服酮康唑片劑應用于臨床;1981年2%酮康唑乳膏上市。由于酮康唑具有廣泛的藥理學作用，使得2%酮康唑乳膏可應用于多種適應證。每天外用1次可治療體股癬、手足癬、花斑糠疹、皮膚念珠菌病、甲溝炎，輔助治療須癬和頭癬等［1-2］。本文僅就2%酮康唑乳膏在皮膚科疾病中的應用進行綜述。

1 藥效學

1.1 作用機制

酮康唑主要通過對真菌細胞色素P450依賴酶—羊毛固醇14α-去甲基化酶的作用，有效地抑制真菌細胞膜麥角固醇的生物合成，導致膜麥角固醇缺乏;同時甲基化的羊毛固醇在細胞內(nèi)積聚，導致了許多與膜相關(guān)的細胞功能發(fā)生改變，真菌細胞受到抑制或者死亡。還可抑制真菌的三酰甘油、磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，導致過氧化氫在細胞內(nèi)過度聚積，引起真菌亞微結(jié)構(gòu)變性和細胞壞死［1-2］。

1.2 抗真菌作用

酮康唑具有廣譜抗真菌作用，尤其對皮膚癬菌、念珠菌和馬拉色菌具有明顯的抑制作用。Gupta［3］測定的133株真菌的體外MIC值顯示，酮康唑MIC值范圍為0.06～32 mg/L，MIC值幾何均數(shù)對皮膚癬菌 (110株)為 (0.83 ±1.99)mg/L，對念珠 菌(14株)為(0.56 ±0.60)mg/L，對非皮膚癬菌性霉菌 (9株)為 (10.69±13.09)mg/L。陳麗娜等［4］測定了289株皮膚癬菌的體外 MIC值顯示，酮康唑MIC值范圍為0.032～64 mg/L，MIC值幾何均數(shù)為 (0.83±18)mg/L，與國外文獻報道一致。

陳桂山等［5］檢測了146株念珠菌的體外MIC值顯示，酮康唑?qū)Π啄钪榫?87株)的MIC范圍為0.023 ～ 32 mg/L，MIC50為 0.125 mg/L，MIC90為 3 mg/L，抑菌率93.1%;對熱帶念珠菌 (36株)分別為0.002 ～0.047 mg/L，0.064 mg/L，8 mg/L 和91.6%;對光滑念珠菌 (11株)分別為0.5～32 mg/L，0.5 mg/L，0.75 mg/L 和 90.9%;對近平滑念珠菌(6 株)分別為 0.002 ～1.5 mg/L，0.094 mg/L，1.5 mg/L和100%;對其他念珠菌(6株)分別為0.032～4 mg/L，0.047 mg/L，4 mg/L 和100%。

Van Gerven等［6］對23株糠秕馬拉色菌進行的體外抗菌活性測定顯示，抑菌作用最強的藥物為酮康唑，MIC值幾何均數(shù)為0.51 mg/L，其次為聯(lián)苯芐唑8.1 mg/L，咪康唑 14 mg/L、克霉唑15 mg/L、氟曲康唑16 mg/L和舍他康唑52 mg/L。黃欣等［7］對馬拉色菌7種標準菌株和42株臨床分離菌株的體外藥敏試驗顯示，酮康唑MIC值范圍＜0.0313～8 mg/L。鄭曉暉等［8］對馬拉色菌的體外抑菌試驗顯示，MIC值酮康唑為＜0.125 mg/L，伊曲康唑為 ＜0.125 ～0.25 mg/L，聯(lián)苯芐唑為 0.5 ～2 mg/L，氟康唑為8～32 mg/L，咪康唑為8～32 mg/L，特比萘芬為 0.5～4 mg/L，環(huán)吡酮胺為 16～32 mg/L，酮康唑和伊曲康唑的抑菌效力最強。

1.3 抗細菌作用

酮康唑?qū)Ω锾m陽性細菌如金黃色葡萄球菌的抗菌作用已有報道［9-10］，由金黃色葡萄球菌誘導的皮損在外用2%酮康唑乳膏治療后有效，說明在局部應用的濃度下酮康唑具有抗革蘭陽性細菌的作用，且體內(nèi)外研究結(jié)果一致［10］。

1.4 抗炎作用

Rosen等采用雙盲對照研究比較了不同外用抗真菌藥物對UVB引起人類皮膚遲發(fā)紅斑反應的作用，結(jié)果顯示抗真菌藥物均具有抗炎作用，且丙烯胺類和環(huán)吡酮胺較酮康唑具有更強的抗炎活性［1］。酮康唑?qū)?-脂氧合酶活性具有抑制作用，其抗炎作用類似于弱效糖皮質(zhì)激素［10］。

一項研究將活的或滅活的金黃色葡萄球菌接種于豚鼠背部去毛劃痕區(qū)，連續(xù)3 d以引起皮膚紅斑及角化過度等炎癥反應。在最后一次接種后24 h開始局部外用2%酮康唑乳膏，1次/d，連續(xù)7 d;單用或與1%醋酸氫化可的松乳膏聯(lián)合應用，并與未治療組、賦形劑組和1%醋酸氫化可的松乳膏組進行對比。結(jié)果顯示接種滅活菌的動物(即沒有活動性細菌感染的動物)，2%酮康唑乳膏的局部抗炎作用類似于1%醋酸氫化可的松乳膏。對感染活菌的動物(即有活動性細菌感染的動物)，2%酮康唑乳膏的局部抗炎作用則優(yōu)于1%醋酸氫化可的松乳膏。聯(lián)合治療對兩種情況均具有較高的抗炎作用［10］。

另一項研究用熱滅活的糠秕馬拉色菌孢子混懸液2次/d，連續(xù)8 d外用于無毛白色豚鼠背部以引起皮膚紅斑及脫屑等炎癥反應。在第1次外用孢子混懸液后4 h分別外用1次2%酮康唑乳膏、1%酮康唑乳膏、賦形劑或0.1%丁酸氫化可的松乳膏，連用8 d。結(jié)果顯示0.1%丁酸氫化可的松乳膏治療區(qū)域從次日起到觀察期結(jié)束皮膚的炎癥程度明顯輕于賦形劑區(qū)域。1%酮康唑乳膏治療區(qū)域皮膚炎癥程度也比賦形劑區(qū)域輕，但差異無統(tǒng)計學意義。而2%酮康唑乳膏治療區(qū)域在用藥第4 d后皮膚炎癥程度明顯輕于賦形劑區(qū)域;在第8 d與0.1%丁酸氫化可的松乳膏結(jié)果一致［11］。

1.5 抗皮脂特性

研究顯示口服和外用酮康唑能降低脂溢皮膚的皮脂含量［9］。

1.6 抗增殖特性

酮康唑在人類角質(zhì)形成細胞培養(yǎng)中呈現(xiàn)強的抗增殖作用，比在角質(zhì)形成細胞分化上的作用更顯著［1，9］。對角化有一定的影響，可用酮康唑能影響角質(zhì)形成細胞內(nèi)膽固醇的合成來解釋，亦可用酮康唑?qū)?nèi)源性全反式維甲酸分子的抑制作用來解釋［1，10］。

2 藥代動力學

單次外用2%酮康唑乳膏于健康志愿者的胸、背和上肢皮膚上，或重復使用在有皮炎皮膚 (如嚴重足癬、花斑糠疹)后，在血液中均沒有檢測到酮康唑水平［1］。對7名1～5個月的患泛發(fā)性脂溢性皮炎(皮損面積＞50%)的嬰兒，外用2%酮康唑乳膏治療，在治療的第5 d和第10 d檢測酮康唑在血漿中的濃度為0.018～0.133μg/mL，而口服用藥后的濃度為4～9μg/mL，說明2%酮康唑乳膏外用經(jīng)皮吸收甚微，不可能發(fā)生系統(tǒng)用藥毒副作用［12］。

一項自動射線照相術(shù)研究顯示2%酮康唑乳膏外用穿透進入皮膚，藥物主要集中于表皮角質(zhì)層，很少進入真皮［2］。6名健康志愿者在兩側(cè)前臂腹側(cè)皮膚的4個部位上一次分別局部外涂2%酮康唑乳膏或2%咪康唑乳膏24 h。試驗結(jié)束前4個受試部位上的殘留藥物用軟紙擦去，并在試驗部位上貼上膠條，先后共貼11次，時間是其后的1、4、8或24 h。第1張膠條棄去不用，第2～11張膠條放在一起萃取后用HPLC作藥物定量分析和在體外試驗其對抗白念珠菌生長的生物活性。結(jié)果顯示在一次局部用藥后1、4和8 h，2%酮康唑乳膏組在角質(zhì)層內(nèi)的藥物濃度分別比2%咪康唑乳膏組高13、9和6倍。在擦去藥物后24 h，兩者在角質(zhì)層的濃度相似。生物活性試驗表明取自2%酮康唑乳膏涂布的皮膚部位上的膠條萃取液的生物活性明顯高于2%咪康唑乳膏。說明酮康唑具有快速強大的滲透皮膚角質(zhì)層能力，且與角質(zhì)層細胞結(jié)合，可以增強角質(zhì)層中的藥物作用和延長其作用時間，這是其每天只用1次便可取得成功療效的關(guān)鍵，也是順應性好的原因所在［13］。

3 臨床應用

對多項隨機雙盲對照臨床研究進行分析，結(jié)果表明2%酮康唑乳膏1次/d治療皮膚真菌病安全有效。對脂溢性皮炎的療效與1%氫化可的松乳膏、0.75%甲硝唑凝膠和1%吡美莫司乳膏療效相似。

因此認為NAFLD與腎結(jié)石的聯(lián)系是雙向的，控制NAFLD患者的危險因素以預防腎結(jié)石的發(fā)生和對腎結(jié)石患者進行NAFLD篩查以助于早期防治同樣重要。

3.1 皮膚癬菌病

2%酮康唑乳膏1次/d治療體股癬，療程2周，治愈率為91%(安慰劑為19%)。2%酮康唑乳膏1次/d治療足癬，療程4周，有效率為77%(安慰劑為 14%);治愈率為 59%(安慰劑為8%)［2］。表明2%酮康唑乳膏治療體股癬和足癬療效顯著優(yōu)于安慰劑。2%酮康唑乳膏1次/d或2次/d治療足癬，療程4周，治愈率分別為63%和60%，隨訪4周分別為77%和73%，表明2%酮康唑乳膏治療足癬2次/d和1次/d療效相似［14］。2%酮康唑乳膏2次/d和1%克霉唑乳膏1次/d治療趾間型足癬，療程4周，臨床有效率2%酮康唑乳膏為64%，1%克霉唑乳膏為62%;真菌清除率分別為79.2%和76%;分別有3例和1例發(fā)生藥物相關(guān)性不良事件［15］。表明2%酮康唑乳膏治療足癬與1%克霉唑乳膏療效相似。2%酮康唑乳膏和1%氟曲康唑乳膏1次/d治療皮膚癬菌病和皮膚念珠菌病，療程4周，真菌清除率2%酮康唑乳膏為53%，1%氟曲康唑乳膏為70%;停藥后6周分別為70%和57%;復發(fā)率分別為3.3%和13.3%;2%酮康唑乳膏有1例因不良事件退出試驗［16］。表明2%酮康唑乳膏在皮膚持久存留可能是它在隨訪期療效繼續(xù)升高的主要原因。2%酮康唑乳膏和1%奧昔康唑乳膏1次/d治療股癬，療程3周，治愈率2%酮康唑乳膏為86.7%，1%奧昔康唑乳膏為97.2%;2%酮康唑乳膏有9例患者出現(xiàn)局部刺激反應［17］。

3.2 皮膚念珠菌病

2%酮康唑乳膏1次/d治療皮膚念珠菌病，療程 2 周，治愈率 65%(安慰劑為 22%)［2］。

3.3 花斑糠疹

2%酮康唑乳膏1次/d治療花斑糠疹，療程2周，臨床有效率為98%(安慰劑為28%);真菌學治愈率為84%(安慰劑為10%)。停藥時2%酮康唑乳膏治愈的患者在8周后仍保持痊愈，而安慰劑組則75%復發(fā)。2 a后隨訪，2%酮康唑乳膏治愈的79%的患者保持痊愈12個月以上［18］。表明2%酮康唑乳膏治療花斑糠疹治愈率高，復發(fā)率低。

采用口服酮康唑200 mg/d或外用2%酮康唑乳膏1次/d治療花斑糠疹，療程2周，治愈率口服酮康唑為90%，2%酮康唑乳膏為80%，有效率均為100%。隨訪3個月后口服酮康唑復發(fā)2例，外用酮康唑乳膏復發(fā)6例［19］。

3.4 馬拉色菌毛囊炎

由于馬拉色菌深藏在毛囊內(nèi)，故酮康唑治療馬拉色菌毛囊炎的療程比花斑糠疹長，口服和外用療程至少要4周。歐春榮［20］應用國產(chǎn)2%酮康唑乳膏1次/d治療馬拉色菌毛囊炎，療程3周，并與1%聯(lián)苯芐唑乳膏比較。4周時2%酮康唑乳膏治愈率為80%，有效率95%;1%聯(lián)苯芐唑乳膏分別為77.2%及90%。

Abdel-Razek等［21］采用四種方法治療馬拉色菌毛囊炎，療程均為4周。20例患者口服酮康唑200 mg/d，同時外用 2%酮康唑洗劑，治愈率100%。20例患者僅口服酮康唑200 mg/d，治愈率75%。12例患者僅外用1%硝酸益康唑溶液2次/d，治愈率10%。10例患者僅外用2%硝酸咪康唑乳膏2次/d，治愈率10%。說明口服酮康唑聯(lián)合外用酮康唑洗劑治療馬拉色菌毛囊炎療效最佳。

3.5 脂溢性皮炎

在遺傳易感基礎(chǔ)上，馬拉色菌過度增殖，其分泌的脂酶和蛋白酶通過分解皮膚的三酰甘油，破壞皮膚角質(zhì)層的屏障功能，使游離脂肪酸增多和化學成分改變，刺激角質(zhì)形成細胞分泌細胞因子等引起皮膚炎癥和鱗屑，所以馬拉色菌在脂溢性皮炎的形成中起著重要作用［22］。

3.6 特應性皮炎

Kawano等［27］調(diào)查了123例青春期和成人的特應性皮炎患者，在77%的患者中測到了馬拉色菌IgE抗體，并證實抗體水平與面、頸部皮炎的嚴重性呈顯著正相關(guān)，說明面頸部特應性皮炎與馬拉色菌感染有關(guān)。

對馬拉色菌特異性血清IgE抗體升高的29例特應性皮炎患者，15例患者口服酮康唑200 mg/d治療;14例接受安慰劑，同時外用倍他米松乳膏輔助治療;療程均3個月。結(jié)果顯示口服酮康唑治療組馬拉色菌特異性IgE和血清總IgE顯著降低。兩組臨床癥狀積分均降低，但在安慰劑組的改善與外用糖皮質(zhì)激素相關(guān)［28］。

另一項研究應用非培養(yǎng)技術(shù)PCR方法檢測脂溢性皮炎和特應性皮炎患者皮膚上的馬拉色菌，優(yōu)勢菌為球形馬拉色菌和限局馬拉色菌，其數(shù)量明顯高于正常人皮膚。對于20例面頸部難處理特應性皮炎患者，在標準療法基礎(chǔ)上加用2%酮康唑乳膏治療，結(jié)果顯示90%的患者馬拉色菌數(shù)量減少;臨床有效率為70%。說明馬拉色菌是特應性皮炎惡化因素之一，清除馬拉色菌可以明顯改善臨床癥狀。

體外研究顯示咪唑類抗真菌藥物與他克莫司聯(lián)合對馬拉色菌具有協(xié)同抗真菌作用。對面頸部難處理特應性皮炎患者兩藥聯(lián)合治療有效率為66.6%［29］。

3.7 銀屑病

早在20世紀70年代初，Rivolta就提出馬拉色菌可能是銀屑病的致病因子。Lober和Rosenberg分別用滅活的馬拉色菌混懸液，在正常人及兔的皮膚上做斑貼試驗，成功地誘發(fā)了銀屑病樣皮損。有人認為馬拉色菌酵母細胞壁從旁路途徑激活了補體系統(tǒng)，進而中性粒細胞系統(tǒng)被激活，引起銀屑病的發(fā)生。另外酵母細胞壁可作為抗原，激活輔助性T淋巴細胞而分泌表皮增生因子，使角朊細胞過度增殖。研究顯示口服酮康唑(200 mg/d，療程1～4個月)治療頭部難治性銀屑病取得滿意療效。Alford證實，酮康唑可顯著地抑制馬拉色菌抗原誘導的淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，明顯地降低淋巴細胞對氚標記的胸腺嘧啶攝取率?？梢?，酮康唑治療銀屑病的機理，不僅在于對馬拉色菌的直接抑制作用，而且可直接作用于免疫活性細胞，抑制馬拉色菌作為抗原刺激機體所引起的細胞免疫反應，從而達到治療銀屑病的目的［30］。

王忠永等［30］給予患者2%酮康唑洗劑洗頭，每周2次，對軀干及四肢皮損給予2%酮康唑乳膏外用，2次/d，療程2個月。結(jié)果顯示銀屑病患者馬拉色菌的平均帶菌量及活性明顯高于正常人;經(jīng)2%酮康唑洗劑治療后，馬拉色菌的平均帶菌量明顯降低;臨床有效率74%，半年后復發(fā)率9.7%。

3.8 其他

酒渣鼻 王長進等用2%酮康唑乳膏治療酒渣鼻有效率 91%［31］。

石棉樣糠疹 呂俊元用2%酮康唑乳膏1～2次/d治療石棉樣糠疹，大部分病例治療1周鱗屑顯著消退，全部治愈［31］。

融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病 報道1例43歲融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病患者，真菌鏡檢可見多數(shù)圓形芽孢，無群集細胞和菌絲。外用2%酮康唑乳膏治療7 d，皮損完全消退。對于早期融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病皮損最初外用抗真菌藥物治療是有益的［32］。

4 不良反應

2%酮康唑乳膏耐受性好，常見的局部不良反應包括疼痛、瘙癢和刺痛，發(fā)生率約5%。罕見接觸性皮炎。有報道1例早產(chǎn)兒由于外用酮康唑乳膏誘導嗜酸粒細胞增多［1］。鄧家強等［33］報道66例酮康唑不良反應中，酮康唑乳膏和洗劑各占1例，其余為口服制劑。

5 結(jié) 語

2%酮康唑乳膏具有廣泛的藥理學作用，除具有抗真菌作用外，還具有抗細菌、抗炎、抗皮脂和抗增殖特性。如治療馬拉色菌毛囊炎涉及抗真菌、抗炎、抗皮脂和抗增殖特性;治療痤瘡涉及抗增殖、抗皮脂、抗細菌作用;治療面頸部特應性皮炎涉及抗真菌、抗炎和抗細菌作用。2%酮康唑乳膏外用幾乎不吸收進入血液，因此沒有酮康唑的系統(tǒng)用藥毒副反應，臨床使用較安全。

［1］ Scheinfeld N.Ketoconazole:a review of a workhorse antifungal molecule with a focus on new foam and gel formulations［J］.Drugs Today(Barc)，2008，44(5):369-380.

［2］ Smith EB.Ketoconazole2%cream［J］.Seminars in Dermatology，1987，6(1):62-65.

［3］ Gupta AK，Kohli Y.In vitro susceptibility testing of ciclopirox，terbinafine，ketoconazole and itraconazole against dermatophytes and nondermatophytes，and in vitro evaluation of combination antifungal activity［J］.Br JDermatol，2003，149(2):296-305.

［4］ 陳麗娜，陳江漢，徐紅，等.臨床分離皮膚癬菌289株體外藥敏試驗分析［J］.第二軍醫(yī)大學學報，2005，26(3):337-339.

［5］ 陳桂山，梁錦勝，盧蘭芬，等.146株念珠菌的檢出分布與耐藥分析［J］.檢驗醫(yī)學，2004，19(3):225-227.

［6］ Van Gerven F，Odds FC.The anti-Malassezia furfur activity in vitro and in experimental dermatitis of six imidazole antifungal agents:bifonazole，clotrimazole，flutrimazole，ketoconazole，miconazole and sertaconazole［J］.Mycoses，1995，38(9-10):389-393.

［7］ 黃欣，溫海，徐紅，等.馬拉色菌對三種唑類抗真菌藥的體外藥敏試驗［J］.第二軍醫(yī)大學學報，2005，26(11):1277-1279.

［8］ 鄭曉暉，夏修蛟，王志東，等.七種抗真菌藥物對馬拉色菌的體外抑菌試驗研究［J］.中國皮膚性病學雜志，2006，20(2):75-79.

［9］ Borgers M.The role of ketoconazole in seborrheic dermatitis［J］.Cutis，2007，80(4):359-363.

［10］ Van Cutsem J，Van Gerven F，Cauwenbergh G，et al.The antiinflammatory effects of ketoconazole:a comparative study with hydrocortisone acetate in a model using living and killed Staphylococcus aureus on the skin of guinea pigs［J］.J Am Acad Dermatol，1991，25(2 pt 1):257-261.

［11］ Yoshimura T，Kudoh K，Aiba S，et al.Antiinflammatory effects of topical ketoconazole for the inflammation induced on the skin of hairless guinea-pigs by repeated applications of heat-killed spores of Malassezia furfur.A comparative study with hydrocortisone 17-butyrate［J］.J Dermatol treat，1995，6(2):113-116.

［12］ Levron JC，Taieb A.Transcutaneous absorption of ketoconazole in infant after application of ketoderm［J］.Therapie，1991，46(1):29-31.

［13］ Pershing LK，Corlett J，Jorgensen C.In vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics of topical ketoconazole and miconazole in human stratum corneum［J］.Antimicrobial Agent Chemother，1994，38(1):90-95.

［14］ Greer D，Jolly HW.Comparative trial of a two-dosage schedule of ketoconazole2%cream for the treatment of tinea pedia［J］.J Am Acad Dermatol，1987，17(1):53-56.

［15］ Suschka S，F(xiàn)ladung B，Merk HF.Clinical comparison of the efficacy and tolerability of once daily Canesten with twice daily Nizoral(clotrimazole 1%cream vs.ketoconazole 2%cream)during a28-day topical treatment of interdigital tinea pedis［J］.Mycoses，2002，45(3-4):91-96.

［16］ Del Palacio A，Cuetara S，Perez A，et al.Topical treatment of dermatophytosis and cutaneous candidosis with flutrimazole 1%cream:double-blind，randomized comparative trial with ketoconazole 2%cream［J］.Mycoses，1999，42(11-12):649-655.

［17］ Kalis B，Grosshans E，Binet O，et al.Oxiconazole cream versus ketoconazole cream.A prospective，randomized，doubleblind，multicenter study in the treatment of inguinocrural dermatophytoses［J］.Ann Dermatol Venereol，1996，123(8):447-452.

［18］ Savin RC，Horwitz SN.Double-blind comparison of 2%ketoconazole cream and placebo in the treatment of tinea versicolor［J］.JAm Acad Dermatol，1986，15(3):500-503.

［19］ Naqpal Vb，Jain VK，Aqqarwal K.Comparative study of oral and topical ketoconazole therapy in pityriasis versicolor［J］.Indian JDermatol Venereol Leprol，2003，69(4):287-288.

［20］ 歐春榮.2%酮康唑乳膏治療馬拉色菌毛囊炎40例療效觀察［J］.嶺南皮膚性病學雜志，2005，12(3):240，244.

［21］ Abdel-Razek M，F(xiàn)adaly G，Abdel-Raheim M，et al.Pityrosporum(Malassezia)folliculitis in Saudi Arabia--diagnosis and therapeutic trials［J］.Clin Exp Dermatol，1995，20(5):406-409.

［22］ 周敏玲，許文慶，許志學，等.伊曲康唑聯(lián)合2%酮康唑洗劑治療脂溢性皮炎172例［J］.廣西中醫(yī)學院學報，2009，12(2):22-23.

［23］ Stratigos JD，Antoniou C，Katsambas A，et al.Ketoconazole2%cream versus hydrocortisone1%cream in the treatment of seborrheic dermatitis，a double-blind comparative study［J］.J Am Acad Dermatol，1988，19(5 pt 1):850-853.

［24］ Wannanukul S，Chiabunkana J.Comparative study of 2%ketoconazole cream and 1%hydrocortisone cream in the treatment of infantile seborrheic dermatitis［J］.J Med Assoc Thai，2004，87(Suppl 2):S68-71.

［25］ Kpc E，Arca E，Kose O，et al.An open，randomized，prospective，comparative study of topical pimecrolimus 1%cream and topical ketoconazole2%cream in the treatment of seborrheic dermatitis［J］.JDermatolog Treat，2009，20(1):4-9.

［26］ Seckin D，Gurbuz O，Akin O.Metronidazole 0.75%gel vs.ketoconazole 2%cream in the treatment of facial seborrheic dermatitis:a randomized，double-blind study［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(3):345-350.

［27］ 王佳華，毛薇，錢大寧.酮康唑洗劑治療異位性皮炎的療效觀察［J］.寧波醫(yī)學，2000，12(7):320.

［28］ Back ，Bartosik J.Systemic ketoconazole for yeast allergic patients with atopic dermatitis［J］.JEur Acad Dermatol Venereol，2001，15(1):34-38.

［29］ Tajima M.Malassezia species in patients with seborrheic dermatitis and atopic dermatitis［J］.Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi，2005，46(3):163-167.

［30］ 王忠永，邱會芬，譚升順.頭部銀屑病患者糖秕孢子菌計數(shù)分離及酮康唑洗劑對其療效觀察［J］.濱州醫(yī)學院學報，1997，20(6):542-543.

［31］ 韋寶含.酮康唑制劑在皮膚科的應用［J］.醫(yī)學文選，2002，21(6):928-929.

［32］ Hamaguchi T，Nagase M，Higuchi R，et al.A case of confluent and reticulated papillomatosis responsive to ketoconazole cream［J］.Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi，2002，43(2):95-98.

［33］ 鄧家強，劉敏，劉俊.66例酮康唑所致不良反應分析［J］.中國藥物濫用防治雜志，2008，14(2):126.