張 麗,張連峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心,衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100021)

綜述與專論

Hepcidin研究進(jìn)展

張 麗,張連峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心,衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100021)

Hepcidin是肝臟特異性表達(dá)的一種小分子抗菌肽,是鐵代謝的負(fù)調(diào)節(jié)激素。與炎癥性貧血、遺傳性血色沉著病等疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。證據(jù)顯示,Hepcidin直接抑制腸上皮細(xì)胞鐵吸收和誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞鐵滯留。同時(shí),Hepcidin還具有廣譜抗菌活性,與固有免疫密切相關(guān)。鐵超載、感染、炎癥及細(xì)胞因子可誘導(dǎo) Hepcidin表達(dá),而貧血和缺氧則抑制其表達(dá)。Hepcidin的發(fā)現(xiàn)及其相關(guān)的鐵離子運(yùn)輸機(jī)制的研究,將為鐵離子吸收及分配的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和炎癥性貧血、遺傳性血色沉著病中的鐵代謝障礙的分子機(jī)制探索開辟新的途徑。本文就 Hepcidin的分子特征、表達(dá)調(diào)控及生物學(xué)功能等方面研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

鐵代謝;固有免疫;激素;調(diào)控;心臟

Hepcidin是 2000年發(fā)現(xiàn)的由肝臟特異表達(dá)的小分子防御性抗菌肽,但后來的研究表明其不僅具有廣譜抗菌活性,而且還參與調(diào)節(jié)鐵吸收,目前被認(rèn)為是維持鐵穩(wěn)態(tài)極其重要的負(fù)調(diào)節(jié)激素[1]。實(shí)驗(yàn)表明,Hepcidin具有抑制小腸對(duì)鐵的吸收和可能促進(jìn)鐵在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中滯留等作用,介導(dǎo)血色素沉著病、慢性病貧血等多種鐵代謝紊亂性疾病,但其作用機(jī)制仍停留于假說階段,迄今為止也還未找到Hepcidin的受體。因此,Hepcidin功能與作用機(jī)制的研究已成為當(dāng)前鐵代謝及相關(guān)疾病研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)問題之一。本文就 Hepcidin的分子生物學(xué)功能、作用機(jī)制及最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Hepcidin的分子生物學(xué)特征

除小鼠外,Hepcidin基因在人和其他動(dòng)物只有一個(gè)拷貝,人 Hepcidin基因定位于 19號(hào)染色體(19q13.1),由三個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子組成[2,3]。Hepcidin基因 5′端與上游刺激因子 2基因(Upstream stimulatory factor 2,USF2)緊密相連,兩者之間只有 1.24 kb的間隔,且在此間隔片段中存在著轉(zhuǎn)錄因子 CAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CAAT enhancer binding protein,C/EBP)、核因子-KB(NF-kB)和肝細(xì)胞核因子 (Hepatic nuclear factor,HNF)的結(jié)合位點(diǎn)[3]。

人類 Hepcidin的合成主要是在肝臟中,首先產(chǎn)生一個(gè) 84個(gè)氨基酸殘基組成的早期多肽,在 Gly24和 Ser25間酶切位點(diǎn)處酶切,去掉 24個(gè)氨基酸殘基組成的信號(hào)肽,最終形成含 60個(gè)氨基酸殘基組成的前體肽。轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液的前體肽被前肽轉(zhuǎn)化酶(Propeptide convertase,PC)在其 N端不同位點(diǎn)處酶切,可形成具有生物活性的多種小分子多肽[4]。在人尿液中可檢測(cè)到三種成熟的 Hepc分子,分別為25個(gè)氨基酸(Hepc25)、22個(gè)氨基酸 (Hepc22)和 20個(gè)氨基酸小肽 (Hepc20),其中 20和 25個(gè)氨基酸的多肽是 Hepcidin的主要存在形式,二者的濃度較高(一般可達(dá) 10～30μg/L),且體外抗微生物活性最強(qiáng)。Hepc20在溶液中通常以單體形式存在,而Hepc25則是以多聚體的形式存在,這一性質(zhì)或許說明這兩種小分子肽有著不同的生物活性[5]。

小鼠有兩個(gè) Hepc基因 (Hepcl和 Hepc2),均定位于 7號(hào)染色體,cDNA長(zhǎng) 1654 bp,94%序列完全相同[6]。小鼠 Hepcl基因與人 Hepc基因序列 76%完全相同,而 Hepc2基因與人 Hepc基因序列 58%相同。小鼠 Hepcl和 Hepc2前體蛋白均由 83個(gè)氨基酸殘基組成,89%序列完全相同。成熟 Hepcl和Hepc2蛋白由 25個(gè)氨基酸殘基組成,兩者 68%序列相同,但 8個(gè)半胱氨酸殘基的位點(diǎn)高度保守。雖然 Hepcl和 Hepc2高度相似,但是轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)表明,二者在調(diào)節(jié)鐵代謝功能上有較大差異[7]。

2 Hepcid in的激素活性

Hepcidin的合成可以為飲食中的鐵或者肝臟中鐵增加所誘導(dǎo)。Hepcidin缺失的 USF2敲除小鼠肝、胰、心臟出現(xiàn)鐵超載,最終導(dǎo)致肝臟、胰腺和脾臟鐵離子沉積引起血色沉著病,表明 Hepcidin控制腸鐵離子吸收和鐵離子在單核巨噬細(xì)胞的滯留[6,8,9]。Roetto等[10]鑒定出 Hepcidin基因突變導(dǎo)致人類兩個(gè)家系患有嚴(yán)重的血色沉著病。Hepc1基因過表達(dá)小鼠一出生就患有嚴(yán)重的幼年血色沉著病,表明胎兒 Hepc1抑制鐵離子自胎盤向發(fā)育中的胎兒運(yùn)輸[9],綜上,Hepc1是小腸和胎盤鐵離子運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)因子,它可以誘導(dǎo)脾臟巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵離子滯留,參與來自老化紅細(xì)胞的鐵離子再循環(huán),Hepcidin作為一種鐵調(diào)激素在機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[11]。

3 Hepcid in表達(dá)調(diào)控

肝臟是 Hepcidin的主要合成場(chǎng)所,心臟、脊髓、肺也有少量的表達(dá),但前列腺、睪丸、卵巢、小腸、結(jié)腸和膀胱幾乎沒有表達(dá)[4,12]。小鼠 Hepcl和 Hepc2基因同樣高水平表達(dá)于肝細(xì)胞,但 Hepc2在胰腺的表達(dá)水平相對(duì)而言更高,其它組織無表達(dá)或表達(dá)水平很低,二者表達(dá)具有組織差異性[13],提示它們可能具有不同的生物學(xué)功能。

3.1 鐵超載、感染及炎癥誘導(dǎo) Hepcidin表達(dá)

機(jī)體鐵負(fù)荷增加誘導(dǎo) Hepcidin表達(dá)水平升高另外,Hepcidin的表達(dá)不僅受機(jī)體鐵儲(chǔ)備調(diào)節(jié),飲食鐵也可誘導(dǎo) Hepcidin表達(dá)[6,14,15]。

各種細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物等引起的感染均可誘導(dǎo)小鼠或病人肝臟 Hepcidin表達(dá)水平的上調(diào),松節(jié)油、脂多糖、弗氏完全佐劑等致炎物質(zhì)均可顯著上調(diào)肝細(xì)胞 Hepcidin mRNA的表達(dá),抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放,減少消化道對(duì)鐵的吸收,從而降低血清鐵水平[16-18]。Hoppe等[19]首次報(bào)道,男性患者心臟手術(shù)術(shù)后急性期應(yīng)急反應(yīng)引起血鐵過少癥,血清中的 Hepcidin和 Hepcidin前體肽的濃度上調(diào)。

3.2 貧血、機(jī)體缺鐵及缺氧下調(diào) Hepcidin的表達(dá)

當(dāng)機(jī)體處于貧血和缺氧狀態(tài)時(shí)可顯著降低Hepcidin的表達(dá)以及增加對(duì)鐵的吸收作用,鐵從巨噬細(xì)胞釋放增加,從而使更多的鐵用于紅系造血,貧血和缺氧下調(diào) Hepcidin表達(dá)可能是通過細(xì)胞生成素 (Erythropoietin,EPO)介導(dǎo)的[5,12,16]。

3.3 發(fā)育對(duì)肝臟 Hepcid in表達(dá)的調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn),鼠肝 Hepcidin mRNA水平在整個(gè)胚鼠發(fā)育過程中均處于 Northern Blot方法檢測(cè)水平以下,僅在出生時(shí)出現(xiàn)快速、短暫而較強(qiáng)的表達(dá),此后明顯下調(diào),成年后又高水平表達(dá)[17,20]。這可能與出生后突然的高氧環(huán)境顯著誘導(dǎo) Hepcidin表達(dá)有關(guān),也可能是分娩應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子通過C/EBP等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo) Hepc表達(dá)。出生后Hepc表達(dá)又重新下調(diào)至低水平,這可能有利于新生兒腸道鐵的吸收。另外,成人肝細(xì)胞 Hepcidin基因的表達(dá)水平是各種人類肝細(xì)胞瘤細(xì)胞株表達(dá)水平的142倍,表明 Hepcidin的基因表達(dá)也可能與肝細(xì)胞本身的分化狀況相關(guān)[18]。

3.4 肝細(xì)胞 Hepcidin表達(dá)的調(diào)節(jié)因子和重要激活分子

在 HFE變異相關(guān)的血色病和 HFE缺乏的鼠中, Hepcidin基因表達(dá)是降低的,說明 HFE是 Hepcidin基因表達(dá)的一個(gè)調(diào)節(jié)因子[21]。在最近的一個(gè)關(guān)于肝臟 Hepcidin表達(dá)調(diào)節(jié)的模型中,發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞表面的HFE蛋白與高鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)與肝細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合,未結(jié)合的肝細(xì)胞表面的 HFE蛋白可增加肝臟 Hepcidin的表達(dá)和釋放[22]。

USF2敲除小鼠 Hepcidin表達(dá)缺失,并引起肝、胰、心臟出現(xiàn)鐵超載,最終導(dǎo)致鐵離子沉積引起血色沉著病[8],可見 USF2對(duì) Hepcidin的表達(dá)有某種調(diào)節(jié)作用。Bayele[23]通過定點(diǎn)突變發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子USF1/USF2及 c-Myc/Max順式或者反式協(xié)同調(diào)節(jié) Hepcidin的表達(dá)從而與鐵代謝相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn),USF2通過調(diào)節(jié) Hepcidin的表達(dá)對(duì)于膽道閉鎖的病理進(jìn)程有促進(jìn)作用[24]。人和小鼠 Hepc基因5′上游序列中均存在轉(zhuǎn)錄因子 C/EBP,HNF等的結(jié)合元件。研究表明 C/EBP可顯著增強(qiáng)人和小鼠Hepc基因啟動(dòng)子活性[20],而 HNF4a(肝細(xì)胞核因子4)不能誘導(dǎo) Hepc基因啟動(dòng)子活性。

4 Hepcidin的作用機(jī)制

在人體,小腸是吸收鐵的唯一部位,肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)是鐵儲(chǔ)存的主要部位,而利用鐵的主要部位是骨髓。人體存在著嚴(yán)格的鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制,可以確保體內(nèi)鐵始終處于正常生理水平。這種機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵依賴于小腸鐵吸收與機(jī)體鐵需求之間的平衡。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí),小腸鐵吸收會(huì)相應(yīng)增加;而機(jī)體鐵含量太高時(shí),小腸則會(huì)減少鐵吸收。Hepcidin通過結(jié)合到鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)節(jié)大的鐵離子流動(dòng)、誘導(dǎo)內(nèi)化和溶酶體降解。Hepcidin通過對(duì)鐵的代謝兩個(gè)重要途徑即鐵在十二指腸上皮細(xì)胞的吸收過程和鐵在巨噬細(xì)胞重吸收利用中產(chǎn)生影響而改變鐵的代謝[22,25]。Hepcidin第二個(gè)可能的作用是影響胞內(nèi)鐵離子吸收。其間接作用可以為腸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或肝細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度升高所激活[26,27]。

此外,Frazer等[21]在失血導(dǎo)致紅系增生與腸道鐵吸收有滯后期機(jī)理的研究中發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞Hepcidin表達(dá)的降低在紅系增生 3 d后出現(xiàn),同時(shí)十二 指腸二 價(jià)金屬轉(zhuǎn) 運(yùn) 體 (divalent metal transporter1,DMT1)、鐵調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)體 1(Iregl)增加,認(rèn)為延遲反應(yīng)主要由 Hepcidin引起,并且 Hepcidin對(duì)骨髓成熟紅細(xì)胞有直接作用。由于研究的深入,部分學(xué)者認(rèn)為關(guān)鍵的鐵感受器不是位于腸道,而是存在于肝、骨髓以及其他的組織,如果不斷有新的證據(jù)出現(xiàn),則原有的十二指腸轉(zhuǎn)運(yùn)體模型就可能需要更正。

5 Hepcid in是機(jī)體天然免疫的一種效應(yīng)分子

Hepcidin基因序列和結(jié)構(gòu)在物種間高度保守,其蛋白結(jié)構(gòu)在不同物種間也高度保守,均具有 8個(gè)半胱氨酸殘基形成的 4個(gè)二硫鍵,類似抗菌肽的特征結(jié)構(gòu)——胱氨酸結(jié),是 Hepcidin發(fā)揮輔助抗菌作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Hepcidin體外可抑制大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、B群鏈球菌、白假絲酵母和曲霉的生長(zhǎng)繁殖,是人體“天然免疫”重要效應(yīng)分子。體內(nèi)鐵的平衡與機(jī)體免疫力密切相關(guān),過量的鐵會(huì)損傷機(jī)體免疫力,使機(jī)體易受需鐵細(xì)菌感染。Hepcidin通過下調(diào)腸吸收,下調(diào)網(wǎng)狀內(nèi)皮組織釋放從而有效降低血清鐵,抑制病原體對(duì)鐵的攝取,成為宿主防御病原體的重要機(jī)制之一。鐵超載患者和小鼠對(duì)一些細(xì)胞內(nèi)和血液病原體更易感,甚至只是增加適度的鐵攝入就減少宿主對(duì)感染的抵抗力[28,29]。研究發(fā)現(xiàn) Hepcidin在固有免疫中通過對(duì)鐵代謝的調(diào)節(jié)而起作用,Hepcidin是引起鐵代謝紊亂的主要原因,其具體細(xì)節(jié)還需進(jìn)一步的研究[30]。

6 Hepcid in在心臟中的表達(dá)調(diào)節(jié)及作用

鐵負(fù)荷增加和心臟疾病諸如舒張功能障礙、心率不齊及擴(kuò)張型心肌病存在聯(lián)系。心肌缺血可導(dǎo)致心臟鐵蛋白含量上升,增加程度和缺血程度相關(guān)。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心肌鐵含量上升和心臟疾病之間存在聯(lián)系,但是對(duì)于心臟鐵代謝的調(diào)節(jié)卻了解很少。

Hepcidin在大鼠心臟中有表達(dá),分布在心肌細(xì)胞的閏盤區(qū)域,并且免疫活性[31]。心臟中 Hepcidin的表達(dá)受到調(diào)節(jié)以對(duì)低氧和炎癥等產(chǎn)生應(yīng)答。和肝臟相反,心臟中 Hepcidin的表達(dá)應(yīng)答低氧時(shí)顯著上調(diào)。心臟 Hepcidin的表達(dá)主要起到局部的作用,以這個(gè)假設(shè)為前提,心臟中 Hepcidin的表達(dá)上調(diào)可能解釋先前報(bào)道的缺血相關(guān)的鐵蛋白含量增加的現(xiàn)象。

7 展望

Hepcidin是負(fù)責(zé)調(diào)控鐵離子循環(huán)再利用和鐵穩(wěn)態(tài)的一種激素。Hepcidin可能自類似于昆蟲的脂肪體(肝臟)內(nèi)表達(dá)的一種抗菌肽演變而來,和昆蟲內(nèi)抗菌肽的合成一樣,感染和炎癥可誘導(dǎo) Hepcidin合成。如宿主防御最初誘導(dǎo)合成 IL-6,而 IL-6可誘導(dǎo)Hepcidin合成,從而抑制巨噬細(xì)胞鐵離子循環(huán)利用并很快導(dǎo)致血鐵過少癥。Hepcidin過表達(dá)作為炎癥引發(fā)的貧血的重要病理指標(biāo),而 Hepcidin缺乏則導(dǎo)致多數(shù)家族性血色沉著病和無效性紅血球生成性貧血伴隨鐵離子吸收增加。Hepcidin在維持鐵離子穩(wěn)態(tài)及相關(guān)疾病中的重要作用表明血漿及尿中Hepcidin的化驗(yàn)分析對(duì)于鐵離子類疾病的診斷和檢測(cè)將十分有用。開發(fā)出 Hepcidin的藥理學(xué)激動(dòng)肽和拮抗劑對(duì)于該類疾病的治療將具有重要價(jià)值。最新研究表明,鐵離子調(diào)節(jié)多肽 Hepcidin在心臟中也有表達(dá),是一種內(nèi)在的心臟調(diào)節(jié)激素,與心臟局部鐵代謝相關(guān),而且它的表達(dá)同樣受到低氧和炎癥的調(diào)節(jié)。未來的研究應(yīng)該重視 Hepcidin的表達(dá)在心臟中的病理作用和其在心臟疾病中的意義。

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The Advance on Hepcidin Research

ZHANGLi,ZHANGLian-feng

(KeyLaboratory of Human Disease ComparativeMedicine,Ministry of Heath, Institute ofLaboratoryAnimal Science,Chinese Academy ofMedical Sciences&ComparativeMedical Center, PekingUnionMedical College,Beijing 100021,China)

Hepcidin,a s mall antimicrobial peptide synthesized predominantly in the liver,is the presumed negative regulator of iron homeostasis and plays a most significant role in the etiopathogenesis of the hemochromatosis and, as recently shown,anemia in chronic inflammatory diseases.Many evidences demonstrate that hepcidin directly controls the intestinal uptake of iron and leads to the iron retention within monocytes/macrophages.Meanwhile,hepcidin displays a broad spectrum of antibiotic activity against a variety of bacteria,viruses,fungi,and protozoa,being crucial in the innate immune response. Its expression is induced in iron overload,infection,and inflammation,and by some cytokines,and suppressed in hypoxia and anemia.The discovery of hepcidin and its role in the regulation of iron transport has provided a molecular explanation of the homeostatic regulation of iron absorption and distribution,and of itsmalfunction in hereditary hemochromatosis and anemia of inflammation.The current review summarizes the related research advances of hepcidin in molecular characteristics,expression regulation and biological function.

Iron metabolism;Innate immunology;Hormone;Regulation;Heart

R-33

A

1671-7856(2010)01-0052-05

2009-03-19

張麗,博士生,研究方向:心肌病發(fā)病機(jī)制。

張連峰。E-mail:zhanglf@mail.cnilas.org