范治國，劉治安（1.重慶北部新區(qū)高新園人民醫(yī)院，重慶市 40111；.廣東東莞東華醫(yī)院藥劑科，東莞市 53110）

抗高血壓藥的研究進展與臨床應用評價

范治國1＊，劉治安2（1.重慶北部新區(qū)高新園人民醫(yī)院，重慶市 401121；2.廣東東莞東華醫(yī)院藥劑科，東莞市 523110）

＊副主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學。電話：023-67641324。E-mail：szg716716@yeah.net

高血壓（Hypertention）是一個漸進性的，由復雜和相互關聯(lián)著的病因?qū)W引起的心血管癥狀。常伴有脂肪和糖代謝紊亂，及心、腦、腎和眼視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性病變，即器官重塑為特征的全身性疾病?？垢哐獕核幱址Q降壓藥，指能有效降壓，治療高血壓的藥物。依據(jù)我國《基本藥物目錄（2009年版）》和《中國藥典·臨床用藥須知（2010年版）》分類，按作用部位或系統(tǒng)把抗高血壓藥分為10類：（1）利尿藥：①噻嗪類利尿藥：氫氯噻嗪、氯噻酮、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氫氟噻嗪、芐噻嗪、貝美噻嗪、布噻嗪、吲達帕胺；②髓袢利尿藥：呋噻米、托拉噻米、依他尼酸、布美他尼；③醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯、依普利酮；④保鉀利尿藥：氨苯蝶啶、阿米洛利。（2）腎上腺素能受體阻滯藥：①α受體阻滯藥：哌唑嗪、曲馬唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾、酚妥拉明、酚芐明、莫索尼定、氫化麥角堿等；②β受體阻滯藥：拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、塞利洛爾等。（3）鈣通道阻滯藥（CCB）：包括二氫吡啶類中硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非諾地平、拉西地平、伊拉地平、巴尼地平、貝尼地平、馬尼地平、氨氯地平、左氨氯地平、樂卡地平、依福地平、阿折地平；非二氫吡啶類中芐普地爾、維拉帕米、地爾硫。（4）腎素抑制劑（RI）：阿利克侖。（5）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）：卡托普利、依那普利、貝那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、西拉普利、培哚普利、地拉普利、螺普利、替莫普利、莫昔普利、佐芬普利、阿拉普利、伊達普利、泉多普利、特莫普利、施瑞普利。（6）血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）：氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、泰壽沙坦、坎地沙坦酯。（7）周圍血管擴張藥：托屈嗪、肼屈嗪、雙苯噠嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鈉、吡那地爾、地巴唑。（8）周圍作用的腎上腺素受體阻滯藥：利血平、胍乙啶、降壓靈（蘿芙木）、胍環(huán)定、托西溴芐銨等。（9）作用于血管運動中樞抗高血壓藥和咪唑啉受體激動藥：莫索尼定、雷米尼定、可樂定、甲基多巴、胍法新、胍那芐。（10）鉀通道開放藥：吡那地爾、尼可地爾。本文主要圍繞腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）論述其進展和臨床應用。

1 抗高血壓藥作用機制的拓展

眾所周知，高血壓的發(fā)病機制呈多元性，包括RAAS異常、體液容量系統(tǒng)異常、交感神經(jīng)活性增加和全身組織發(fā)生胰島素抵抗。其中，RAAS在人體血壓的調(diào)控中起著十分重要的作用，其過度激活與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關，阻斷其中的某一環(huán)節(jié)和靶位，均可有效降壓，包括由藥品不良反應所引起的高血壓[1]。迄今已研發(fā)上市的RI、ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗藥（AB）等正是圍繞RAAS的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮降壓作用。體內(nèi)的RAAS由一系列激素及相應的酶所組成，其中腎素作為一種循環(huán)酶和蛋白水解酶，且是第一級關鍵酶，在RAAS中限制速率[2]，其主要催化和水解血中的血管緊張素原（AGT），使其成為十肽的的血管緊張素Ⅰ，在血管緊張素轉換酶（ACE）的作用下[3]，轉化成八肽的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ為強力升壓物質(zhì)，能使小動脈平滑肌直接收縮，并可通過腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)間接升壓，并促進腎上腺球狀帶排泌醛固酮，后者具有潴留水鈉、增加血容量作用；收縮血管，并促進醛固酮分泌，使血壓升高。在正常情況下，腎素、血管緊張素和醛固酮三者處于動態(tài)平衡之中，相互反饋和制約；但在病理情況下，RAAS可成為高血壓發(fā)生的重要機制，成為人類的“無聲殺手”。

1.1 RI

RI直接降低血漿腎素活性，開辟了抗高血壓藥作用的另一途徑，其代表藥阿利克侖（Aliskiren）于2007年3月在美國獲準上市，其作為非肽類的RI，直接抑制腎素活性，降低血漿腎素活性，結合腎素分子的活位點而阻斷腎素裂解AGT轉化為血管緊張素Ⅰ，并非抑制ACE[4]。其已成為目前治療高血壓和心血管疾病的熱門研究藥物之一[5]。阿利克侖對天然的AGT具有高度的選擇性，而對其它天冬氨酸肽酶如組織蛋白酶D和胃蛋白酶幾乎無抑制作用，對ACE和AngⅡ受體幾乎無作用，也不增加緩激肽和P物質(zhì)水平，其直接抑制腎素而降低腎素活性（PRA）及血管緊張素Ⅰ、Ⅱ水平。作用機制主要為：①作用于RAAS初始環(huán)節(jié)，減少AGT向AngⅡ轉化，從源頭上減少AngⅡ的生成[6]；②呈劑量依賴性降低PRA，且對抗ACEI或ARB所升高PRA的作用[7]；③降低血漿和尿液中的醛固酮水平；④促進尿鈉排泄，而尿鉀排泄不變；⑤顯著升高血漿腎素濃度（PRC）。阿利克侖具有更好的理化性質(zhì)，親水性強，水溶性好，口服后在體內(nèi)具有高效和長效的特點，對高血壓者和鈉耗竭者口服給藥后，能在不改變心率的情況下產(chǎn)生超過24 h的降壓作用。更為重要的是血漿中腎素水平的上升并不減弱阿利克侖持續(xù)抑制血漿PRA及降低血壓的作用。

1.2 ACEI

ACEI對血漿中ACE有直接抑制作用，可降低血漿中的AngⅡ和醛固酮的濃度，另對血漿外的局部組織如腎、腦、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，對抗外源性AngⅠ的升壓作用，并加強外源性緩激肽的舒張血管作用。除降壓作用外，ACEI尚具下列新型作用：①ACEI對RAAS的持續(xù)抑制可繼而改善左心室功能，對心力衰竭者可降低肺毛細血管楔壓，降低心臟充盈壓，增加每搏輸出量，增加左室射血分數(shù)和心臟指數(shù)[8]；ACEI還可保護動脈血管，改善左心室的舒張功能，逆轉血管壁和心室壁肥厚，長期應用可減少實驗大鼠的心臟重量，減少心肌膠原，預防心臟肥大[9，10]。②調(diào)節(jié)或降低腎上腺素能活性，減少血管內(nèi)皮細胞收縮血管作用的內(nèi)皮素釋放，擴張小動脈、靜脈和冠狀動脈、腎動脈，降低外周血管阻力和冠狀動脈、腎動脈阻力，增加冠脈血流量，增加靜脈床容量，使回心血量進一步減少，心臟前負荷降低，緩解腎動脈閉塞引起的高血壓[11]；ACEI同時增加腎血流量，增加腎小球濾過率，有利于尿鈉的排泄，使體液總量減少，靜脈回流心臟的血液也相應減少，也有助于左心室功能的改善；同時預防腎損傷和合并糖尿病的發(fā)生[12]。③對預防高血壓腎小球改變具有保護作用，使腎小球內(nèi)壓正?；?，減少蛋白尿；改善腎小球硬化和纖維化，減輕或延緩腎衰竭者的腎功能惡化。④調(diào)節(jié)血脂和清除氧自由基，ACEI可使血漿膽固醇（CH）、甘油三酯（TG）降低，高密度脂蛋白-膽固醇（HLD-ch）升高或基本不變[13]，同時兼具清除氧自由基作用，保護損傷的心?。磺宄踝杂苫挚蓮娀瘍?nèi)皮源性舒張因子（EDRF）的作用，使其調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化，避免動脈內(nèi)壁不穩(wěn)定斑塊的破裂，從而抑制血栓形成和血管痙攣，同時興奮鳥苷酸環(huán)化酶而使環(huán)鳥苷酸（cGMP）增加，促使血管擴張。⑤抗血小板功能，ACEI對原發(fā)性高血壓患者可抑制血小板的聚集，對由腎上腺素、二磷酸腺苷（ADP）、膠原等誘導的血小板聚集和血栓烷（TXA2）的釋放均可抑制，這也是ACEI可保護心臟作用的另一因素。

1.3 ARB

伴隨分子藥理學的進展，已經(jīng)認識到局部AngⅡ表達過量是心臟重塑的分子基礎之一，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）包括系統(tǒng)性、局部性兩大部分。RAS的產(chǎn)生途徑和功能已廣為熟知，除此之外，AngⅡ還可在特殊部位產(chǎn)生，并對自身或鄰近細胞或組織產(chǎn)生作用（即自分泌或旁分泌作用），此即局部RAS。局部RAS主要參與組織的修復及結構重塑，近年來已發(fā)現(xiàn)許多器官，如心、腎、周圍血管、腎上腺、中樞神經(jīng)、脂肪組織甚至胰腺存在局部RAS。由于心臟內(nèi)非ACE途徑的比例高達80%，因此使用ACEI阻斷局部過度活躍RAS的作用有限。而ARB可阻斷任何途徑產(chǎn)生的局部AngⅡ，在阻斷局部RAS方面可能更有優(yōu)勢，且不影響緩激肽系統(tǒng)而導致咳嗽的不良反應；同時，ARB減少心肌細胞凋亡是其有效逆轉心臟結構重塑機制之一。因此，阻滯已合成的AngⅡ的生理效應成為另一條重要的降壓途徑。有關ARB的研究始于1976年，當時第1個被發(fā)現(xiàn)的肽類藥是沙拉新，但其口服無效，作用持續(xù)時間短，又具部分的受體激動作用而不能實際應用；而后在20世紀90年代研制成功可供口服又無激動活性的一系列藥物，如洛沙坦、纈沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、替米沙坦、泰壽沙坦、康得沙坦和奧美沙坦，組成一類新型的抗高血壓藥。

2 抗高血壓藥的臨床應用評價

2.1 RI

輕、中度高血壓患者口服阿利克侖75、150、300 mg·d－1可使收縮壓和舒張壓明顯下降，且可維持24 h，與氯沙坦100 mg·d－1降壓療效大致相當。該試驗還提示阿利克侖對白天收縮壓較高的患者及以往未接受降血壓治療的患者降壓效果更明顯，且提示對高腎素型高血壓降壓療效更確切[14]。另其降壓效果與厄貝沙坦（150 mg·d－1）相似或明顯優(yōu)于后者。與氫氯噻嗪（12.5～25 mg·d－1）、雷米普利（5～10 mg·d－1）、氨氯地平（5 mg·d－1）或纈沙坦（160～320 mg·d－1）合用時，阿利克侖產(chǎn)生額外的降壓作用，聯(lián)合用藥的耐受性良好。長期應用（6個月）基于阿利克侖的治療方案，其降壓效果優(yōu)于氫氯噻嗪+雷米普利治療方案，且耐受性良好，為輕、中度高血壓者的治療提供了一個有利的選擇[15]。

另一項臨床研究納入2 730例患者作為試驗組，劑量為75～600 mg·d－1，對照組 1 231例患者服用安慰劑，結果75～300 mg·d－1組中85%～90%患者在2周內(nèi)達到降壓效果，而600 mg·d－1組未見療效顯著增加而呈線性關系。另多項研究證實，阿利克侖150、300 mg·d－1或600 mg·d－1，聯(lián)合服用氫氯噻嗪12.5或25 mg·d－1，可有效降壓，且安全、耐受性良好[2]。一項為期6個月的雙盲、對照研究，旨在比較阿利克侖與雷米普利或聯(lián)合氫氯噻嗪的降壓效果，842例平均坐位舒張壓（SDBP）在95～109 mmHg的患者預先接受2～4周洗脫期后，420例接受阿利克侖150 mg·d－1，422例口服雷米普利10 mg·d－1，于給藥期間的 6、12、18、21周監(jiān)測血壓，其中 687例（81.6%）患者完成全程治療。結果，平均收縮壓下降17.9和15.2 mmHg（P＝0.003 6），舒張壓下降13.2和12.0 mmHg（P＝0.025），2組收縮壓控制在140 mmHg以下者的比例分別為72.5%和64.1%，不良反應的發(fā)生率近似，分別為61.3%和60.4%，其中干咳的發(fā)生率2組分別為和4.1%和9.5%[16]。

2.2 ACEI

國外對310例高血壓患者進行的雙盲、對照的臨床研究中，試驗組服用西拉普利初始劑量1次0.5 mg，漸增至2～4 mg，1日1次，連續(xù)12周；對照組口服依那普利，1日1次，初始劑量1次2.5 mg，漸增至10～20 mg。結果顯示西拉普利的有效率為76.4%，對照組為72.3%。另一項多中心、單盲、平行的臨床研究中，160例原發(fā)性高血壓者初始經(jīng)2周的安慰劑洗脫期后，其中106例接受地拉普利30 mg·d－1或聯(lián)用馬尼地平10 mg·d－1；另54例口服依那普利20 mg·d－1聯(lián)用氫氯噻嗪12.5 mg·d－1，連續(xù)8周。結果2組患者舒張壓（DBP）平均降低14和15 mmHg，達到理想指標者分別有51.9%和53.7%，有效率為72.6%和70.4%。顯示地拉普利單用或聯(lián)合馬尼地平療效與耐受性對輕、中度高血壓者與依那普利單用或聯(lián)用利尿劑等效[17]。一項旨在評估長期服用不同劑量賴諾普利與康得沙坦聯(lián)用對降低收縮壓效果的研究中，75例伴糖尿病的高血壓者，連續(xù)12個月分別服用賴諾普利20、40 mg·d－1，與康得沙坦16 mg·d－1聯(lián)合雙重治療。結果2組均達到降壓的理想目標，組間無顯著性差異[18]。

2.3 ARB

纈沙坦在與CCB、利尿藥的療效比較中，顯示了良好的降壓效果。國外報道，84例患者口服纈沙坦80 mg·d－1，另84例患者口服氨氯地平5 mg·d－1，若療效不明顯時加至10 mg·d－1，連續(xù)8周。結果SDBP分別下降11.5和11.1 mmHg，治療顯效率分別為67%和60%，2組間無差異（P＝0.68）。但所致水腫的不良反應發(fā)生率2組分別為2.4%和3.6%，氨氯地平組稍高于纈沙坦組（尤其是10 mg·d－1組，28例中發(fā)生率為14.3%）。奧美沙坦酯對不同程度的高血壓均有顯著的降壓作用。國外報道，3 055例輕、中度原發(fā)性高血壓者口服奧美沙坦每日2.5～80 mg或安慰劑，結果顯示，服用20 mg時具有確切的降低舒張壓的作用。國外報道，7 500例原發(fā)性高血壓患者，口服依貝沙坦150 mg·d－1和安慰劑，連續(xù)8周。結果顯示，1日1次用藥方案可使患者平均SDBP和坐位收縮壓（SSBP）明顯降低，依貝沙坦組作用明顯優(yōu)于安慰劑，長期應用12個月，單用依貝沙坦者血壓降至正常者達74%，有效率均超過90%。國外報道，1 482例原發(fā)性高血壓者，口服坎地沙坦酯2、4、8、16 mg·d－1，連續(xù)4～12周。結果顯示，使患者平均SDBP下降1.33 kPa（1 mmHg＝133.322 Pa）或SDBP達到12.0 kPa以下的患者，2 mg·d－1組有效率為35%，16 mg·d－1組為55%，對884例輕、中度充血性心力衰竭患者的一項多中心臨床研究中，患者分別口服康得沙坦4、8、16 mg或安慰劑，連續(xù)3個月，結果應用康得沙坦治療組在減輕心力衰竭癥狀和體征上療效明顯優(yōu)于安慰劑組，運動耐力明顯提高，20%患者的NYHA評分改善。

3 小結

圍繞RAAS的各個靶位，研制問世和臨床應用的近百種抗高血壓藥，成為《中國高血壓防治指南（2010年版）》和《中國國家處方集（2010年版）》高血壓治療方案的首選，如新型ACEI如苯那普利、培哚普利、賴諾普利等具有心肌修復作用，并可防止修復性纖維化形成。此外，ACEI可擴張腎小球動脈，故能有效降低腎小球內(nèi)毛細血管壓，從而降低腎臟高灌注，減少白蛋白排泄，與其它幾類抗高血壓藥相比，僅有ACEI能減少尿蛋白和改善腎功能。因此，控制RAAS有望成為預防高血壓和糖尿病的新切入靶位。

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