劉曉慧 劉 華王晟東 白 潔 (昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,云南 昆明 650224)

硫氧還蛋白系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞周期的研究進(jìn)展

劉曉慧 劉 華1王晟東 白 潔 (昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,云南 昆明 650224)

硫氧還蛋白;硫氧還蛋白還原酶;硫氧還蛋白結(jié)合蛋白 2;細(xì)胞周期

硫氧還蛋白系統(tǒng)除了調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)氧化還原反應(yīng),還具有多種生物學(xué)活性。在癌癥組織細(xì)胞中硫氧還蛋白表達(dá)增高,提示硫氧還蛋白系統(tǒng)與腫瘤有關(guān)。最近研究表明硫氧還蛋白系統(tǒng)在細(xì)胞周期中起到重要調(diào)節(jié)作用,本文論述了硫氧還蛋白系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞周期的研究進(jìn)展。

1 硫氧還蛋白系統(tǒng)

硫氧還蛋白系統(tǒng)包括硫氧還蛋白 (Trx),硫氧還蛋白還原酶 (TrxR)和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸 (NADPH)。Trx通過(guò)其活性中心與底物蛋白相互作用,還原底物的二硫鍵為巰基,同時(shí) Trx被氧化,而氧化狀態(tài)的 Trx可以在 TrxR和 NADPH的作用下被還原,從而構(gòu)成硫氧還蛋白氧化還原的循環(huán)系統(tǒng)。目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)硫氧還蛋白家族的成員。其中,哺乳動(dòng)物Trx1和 TrxR1主要定位于細(xì)胞質(zhì),而 Trx2和 TrxR2則定位于線(xiàn)粒體。硫氧還蛋白系統(tǒng)在生物體內(nèi)起著不可缺少的作用,敲除這 4個(gè)基因中任何一個(gè),就會(huì)導(dǎo)致小鼠胚胎死亡〔1～3〕。由此可見(jiàn),硫氧還蛋白系統(tǒng)在生物體中的重要性。

Trx又稱(chēng)成人 T細(xì)胞白血病衍化因子、早孕因子等。為12 kD的小分子量蛋白,普遍存在于各種細(xì)胞中,擁有保守的氧化還原活性位點(diǎn)序列:Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys。它具有抗氧化和活性氧自由基的清除作用,使細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。Trx是核苷酸還原酶的氫供體,它是 DNA合成所必需的。同時(shí),Trx具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB,AP-1的活性,Trx通過(guò)抑制凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1(ASK-1)抑制凋亡,因此,它還與細(xì)胞增殖和凋亡有著密切關(guān)系。此外,Trx在神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)起重要作用并保護(hù)神經(jīng)元免于神經(jīng)退行性改變〔4〕。

硫氧還蛋白還原酶是一種 NADPH依賴(lài)的,含硒的黃素蛋白,有三種,分別為 TrxR1,TrxR2,TGR(主要存在于睪丸),具有二硫化物還原酶活性。其N(xiāo)端有一段保守的氧化還原催化活性位點(diǎn):Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys;C端則含有 Gly-Cys-SeCys-Gly(SeCys是硒半胱氨酸)序列,存在于這三種酶 C端的活性位點(diǎn)距離谷胱甘肽樣腳手架結(jié)構(gòu)約 16個(gè)殘基長(zhǎng)度〔5～8〕。N和 C端兩個(gè)位點(diǎn)對(duì) Trx還原酶的氧化還原活性極其重要〔9〕。

硫氧還蛋白結(jié)合蛋白 2(TBP-2),又稱(chēng)為硫氧還蛋白相互作用蛋白 (TXN IP)和維他命 D3上調(diào)蛋白 1(VDUP1),Nishiyama等〔10,11〕從酵母雙雜交系統(tǒng)中分離出 TBP-2。TBP-2能結(jié)合還原態(tài)的 Trx〔12〕,它與 Trx的催化活性中心作用,從而抑制 Trx的還原活性,因此,TBP-2被認(rèn)為是 Trx一個(gè)內(nèi)源性的抑制物。

2 細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是一種非常復(fù)雜和精細(xì)的過(guò)程,有多種蛋白調(diào)節(jié)這個(gè)過(guò)程。此過(guò)程的核心是周期蛋白依賴(lài)蛋白激酶 (cdks)和周期蛋白 (Cyclins)的相互作用。Cdks是一類(lèi)依賴(lài) Cyclin的蛋白激酶,在細(xì)胞周期調(diào)控中處于中心地位。Cdks在整個(gè)細(xì)胞周期中的含量是恒定的,單獨(dú)存在的 cdk無(wú)活性,在不同的細(xì)胞周期時(shí)相中,與相應(yīng)的 Cyclin結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生變化,通過(guò)被磷酸化和去磷酸化表現(xiàn)為活性和無(wú)活性狀態(tài)。有活性的 Cyclincdk復(fù)合物呈現(xiàn)出蛋白激酶活性,使不同的底物蛋白磷酸化,從而啟動(dòng)或調(diào)控細(xì)胞周期的主要事件,驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期的進(jìn)程。

Cyclin是 20世紀(jì) 80年代研究卵母細(xì)胞首先發(fā)現(xiàn)的,之后在其他一些物種中也發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了 Cyclin的存在,現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物 Cyclin有 14大類(lèi),它們可分為 G1期 Cyclin和M期Cyclin。Cyclin的表達(dá)具有典型的周期性和時(shí)相特異性,Cyclin D1在細(xì)胞的增殖過(guò)程中起著重要作用,是 G1期細(xì)胞增殖信號(hào)〔13〕,它還調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 (Rb)的磷酸化狀態(tài)〔14〕,很多腫瘤的發(fā)生與 CyclinD1的過(guò)表達(dá)有關(guān)〔15～17〕。除 Cyclin外,細(xì)胞內(nèi)還存在一些對(duì) cdk起負(fù)調(diào)控作用的分子,如 p21,p27等,p21可抑制 CyclinD1-cdk4/6和 CyclinE-cdk4等多種 Cyclincdk復(fù)合物的活性,從而使細(xì)胞周期停滯在 G1期,抑制細(xì)胞增殖〔18〕。

3 硫氧還蛋白系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞周期

3.1 硫氧還蛋白系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞 G1/S期 硫氧還蛋白已成為癌癥治療的一個(gè)重要的靶點(diǎn)〔19〕,這不僅與其抗凋亡作用有關(guān),而且硫氧還蛋白與細(xì)胞的增殖也有密切的關(guān)系。Trx能調(diào)控細(xì)胞周期的 G1,S以及 G2/M期〔20〕,其中尤其以對(duì) G1/S調(diào)控作用的研究報(bào)道居多。硫氧還蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞周期可以通過(guò) Trx的氧化還原性,調(diào)節(jié)與細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)的蛋白活性。如當(dāng)刺激的細(xì)胞進(jìn)入 G1期時(shí),Trx通過(guò)還原核氧化還原因子 (Ref-1/Hap-1)來(lái)調(diào)控 AP-1(Fos/Jun異二聚體 )活性〔21〕,而 Ref-1/Hap-1和AP-1都具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用。Muller發(fā)現(xiàn)在釀酒酵母 (Saccharomyces Cerevisiae)中,Trx1和 Trx2基因的雙缺失突變,細(xì)胞周期改變明顯,S期延長(zhǎng)了 3倍,而 G1期幾乎缺失,并且增殖的時(shí)間增加了 33%,這可能是由于在 S期 DNA合成,核糖核酸還原酶依賴(lài)于 Trx系統(tǒng)的活性,因此,Trx降低則可能導(dǎo)致DNA復(fù)制的減慢,從而抑制了細(xì)胞增殖進(jìn)程。有趣的是,而 Trx1或 Trx2基因單缺失突變,不會(huì)影響到酵母細(xì)胞的生長(zhǎng)速度 ,形態(tài)以及周期〔22〕。Muller〔23〕還報(bào)道了 ,當(dāng)谷胱甘肽還原酶缺失時(shí),氧化的谷胱甘肽增加,在這種情況下需要 Trx,細(xì)胞才能維持正常的生長(zhǎng)。陳孝平等用多種方法,如用維生素 C,轉(zhuǎn)染 pcDNA-Trx以及直接將 Trx1蛋白加入到培養(yǎng)液中等刺激乳腺癌MCF-7細(xì)胞,結(jié)果無(wú)論是胞內(nèi)還是胞外,Trx1水平的上升均會(huì)促使MCF-7細(xì)胞進(jìn)入 S期〔24〕。以上研究提示,Trx可能是通過(guò)其氧化還原活性,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程。

然而,Trx對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)作用并不一致,Trx也有抑制細(xì)胞周期的作用,Hwang等〔25〕報(bào)道,Jun激活域結(jié)合蛋白 1(Jab1)介導(dǎo)的增殖信號(hào)機(jī)制是通過(guò)增加 AP-1轉(zhuǎn)錄的活化以及p27Kip1的降解來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和生長(zhǎng)。Trx與 Jab-1結(jié)合,從而抑制了 Jab1依賴(lài)的 Jab-1誘導(dǎo) p27Kip1的降解,這是由于 Trx與 Jab-1競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合 p27Kip1,保護(hù)了 p27Kip1被 Jab1降解,從而導(dǎo)致細(xì)胞周期 G0/G1期的阻滯。在 Trx過(guò)表達(dá)的 HT1080細(xì)胞中,細(xì)胞分布在 G0/G1期,S期以及 G2/M期與野生型明顯不同,其 G1期細(xì)胞增加至 82.2%,而 S期細(xì)胞則顯著降低至6%,這意味著某些細(xì)胞中 Trx高表達(dá)時(shí)細(xì)胞的增殖受到了顯著的抑制。

BBSKE〔1,2-二 (1,2-苯并異硒唑 -3(2H)-酮 )〕乙烷 ,簡(jiǎn)稱(chēng)BBSKE)是北京大學(xué)藥學(xué)院設(shè)計(jì)合成的一類(lèi)新型含硒化合物,它是硫氧還蛋白還原酶 (TrxR)的抑制劑。Shi等〔26〕用這種藥物刺激前列腺癌 PC-3和DU145細(xì)胞,48 h后,發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞都阻滯在 S期,BBSKE就擾亂了細(xì)胞通過(guò) S期的進(jìn)程,分析細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)蛋白,發(fā)現(xiàn)BBSKE增加了 CyclinA,CyclinE和 p21的表達(dá),而降低了 CyclinB1,CyclinD1和 cdk4的表達(dá),抑制了這兩種細(xì)胞的繁殖。Zhao等〔27〕證明 BBSKE能抑制五種人癌細(xì)胞系A(chǔ)549,HeLa,Bel-7402,BGC823和 KB的生長(zhǎng)和增殖。Peng等〔28〕研究了 BBSKE對(duì)人白血病細(xì)胞系 HL-60和 K562的作用,發(fā)現(xiàn)它能劑量和時(shí)間依賴(lài)性地抑制這兩種細(xì)胞的生長(zhǎng)。由此可見(jiàn)硫氧還蛋白還原酶在細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖中起重要作用。

芽殖酵母基因的上游區(qū)域發(fā)現(xiàn)有 Mlul細(xì)胞周期盒(MCB),它編碼復(fù)制酶和一些在細(xì)胞 G1/S期很重要的蛋白〔29〕。TrxR本身包含了MCB,并且在 G1/S期表達(dá)量最高。細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)改變時(shí),如暴露于 H2O2,氧化狀態(tài)的 Trx增多,從而誘導(dǎo) TrxR以及上游MCB基因的表達(dá);而當(dāng)暴露于羥基脲,Trx保持其還原狀態(tài),則能抑制MCB基因的表達(dá)。這表明 Trx的氧化可以激活MCB,也說(shuō)明 Trx氧化還原狀態(tài)與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的特異性基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

TBP-2具有調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程作用。在許多腫瘤中,TBP-2是低表達(dá)的,而增加 TBP-2的表達(dá)可以抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Jeon等〔30〕發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠成纖維細(xì)胞相比,TBP-2-/-小鼠成纖維細(xì)胞增殖更快,同時(shí)p27Kip1的表達(dá)降低,p27Kip1是 cdk的抑制物,TBP-2能抑制Jab-1對(duì) p27Kip1的降解,因此,TBP-2表達(dá)增高穩(wěn)定了 p27Kip活性。Nishinaka等 報(bào)道了,在 TBP-2過(guò)表達(dá)的 HTLV-Ⅰ陽(yáng)性 T細(xì)胞中,可以觀(guān)察到 G1期的阻滯,同時(shí)發(fā)現(xiàn) p16表達(dá)的增加,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 (Rb)磷酸化減少。p16結(jié)合并抑制cdk4,cdk6,從而使 Rb去磷酸化,來(lái)抑制 HTLV-Ⅰ陽(yáng)性 T細(xì)胞由 G1期進(jìn)入 S期,抑制了細(xì)胞的增殖。Han等〔32〕用 TBP-2的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染 293和 N IH3T3細(xì)胞,TBP-2的過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制Cyclin A啟動(dòng)子活性,能使細(xì)胞阻滯在 G0/G1期。Cyclin A是細(xì)胞有絲分裂過(guò)程一個(gè)關(guān)鍵蛋白,它的水平在 G1/S期開(kāi)始增加,一直持續(xù)到 G2/M期。早幼粒細(xì)胞白血病鋅指亦能抑制Cyclin A活性,TBP-2可以增強(qiáng)早幼粒細(xì)胞白血病鋅指的活性。因此,TBP-2過(guò)表達(dá)是可以抑制細(xì)胞的增殖?？傊?TBP-2可通過(guò)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)而抑制細(xì)胞的增殖。

因此,硫氧還蛋白系統(tǒng)既能促進(jìn)細(xì)胞的增殖,也能抑制細(xì)胞的增殖,這可能有細(xì)胞的特異性有關(guān)。

3.2 硫氧還蛋白系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞 G2/M期 硫氧還蛋白對(duì)細(xì)胞G2/M期進(jìn)行調(diào)控的研究報(bào)道較少。對(duì)稱(chēng)的二烯丙基二硫化物(Diallyl disulfide,DADS)是一種大蒜提取物,用它處理結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞,造成短暫的 G2/M期阻滯,同時(shí)抑制 p34cdc2的活性,p34cdc2是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的重要的蛋白,與M期有關(guān)。當(dāng)小鼠胚胎阻滯在雙細(xì)胞階段,外源性超氧化物歧化酶 (SOD)或Trx可能通過(guò)還原活性使 p34cdc2去磷酸化,恢復(fù) p34cdc2的活性,從而使細(xì)胞周期進(jìn)入有絲分裂。這些表明,Trx可能通過(guò)還原活性調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的有些細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)因子活性,來(lái)影響細(xì)胞周期的進(jìn)程。

用α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸 (DFMO)處理 HT29細(xì)胞,DFMO是多胺生物合成的特異性抑制劑,細(xì)胞中多胺的耗減,可造成 Trx的下調(diào)和 G2/M期阻滯。研究表明,Trx的下調(diào)和 G2/M期阻滯之間有關(guān)系,用反義 Trx轉(zhuǎn)染細(xì)胞后,γ射線(xiàn)輻射經(jīng) DFMO處理的細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞 G2/M期的阻滯出現(xiàn)顯著的延遲,并且細(xì)胞死亡也減少了。細(xì)胞死亡減輕是由于延遲了細(xì)胞周期阻滯,細(xì)胞具有較長(zhǎng)時(shí)間修復(fù) DNA〔33〕。而在 HT1080細(xì)胞中,Trx過(guò)表達(dá)可以出現(xiàn) G2期檢驗(yàn)點(diǎn)的缺失,并且誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)γ射線(xiàn)輻射的敏感化〔34〕。因此,Trx的表達(dá)不同時(shí)對(duì)細(xì)胞 G2/M期具有不同的調(diào)節(jié)作用。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述,硫氧還蛋白系統(tǒng)確實(shí)在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程中起重要作用,它可能是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài),改變細(xì)胞周期的相關(guān)調(diào)控蛋白活性或者直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)。然而,有關(guān)硫氧還蛋白系統(tǒng)調(diào)控細(xì)胞周期的研究報(bào)道較少,硫氧還蛋白系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的分子機(jī)制還不十分清楚。因此,進(jìn)一步研究硫氧還蛋白系統(tǒng)在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中的作用,將為癌癥和老化等疾病的發(fā)病機(jī)制及防治提供重要的理論依據(jù)。

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〔2009-04-27收稿 2009-08-26修回〕

(編輯 李相軍 /張 慧)

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1005-9202(2010)21-3212-03

云南省中青年學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人才基金資助項(xiàng)目(2006YP01-07);昆明理工大學(xué)科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目;云南省自然科學(xué)基金(2007C177M)

1 云南省第一人民醫(yī)院

白 潔 (1966-),女,博士,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事硫氧還蛋白生物活性和神經(jīng)退行性疾病的研究。

劉曉慧 (1984-),男,在讀碩士,主要從事腫瘤分子機(jī)制研究。