楊保林

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

哮喘被稱為典型的心身疾病，情緒心理因素在哮喘發(fā)病中起著重要作用，這種情緒心理因素的致病作用屬于中醫(yī)學(xué)情志病因(喜、怒、憂、思、悲、恐、驚)學(xué)說范疇，與臟腑的功能活動(dòng)密切相關(guān)。其主要致病機(jī)制是情志的“過極”反應(yīng)，導(dǎo)致臟腑氣機(jī)升降出入的異常，從而使氣郁氣逆、化火、動(dòng)風(fēng)、生痰、致瘀，變證叢生。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的應(yīng)激學(xué)說在認(rèn)識(shí)上存在著共識(shí)?，F(xiàn)將哮喘疾病中的作用試析如下。

1 情志異常的應(yīng)激效應(yīng)

情志致病，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致疾病的機(jī)制有著相同的認(rèn)識(shí)。應(yīng)激被定義為過強(qiáng)或有害刺激破壞了機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)而引起的機(jī)體非特異性反應(yīng)，此狀態(tài)的基礎(chǔ)是體內(nèi)出現(xiàn)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，其中下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和自主交感神經(jīng)系統(tǒng)是應(yīng)激反應(yīng)中最重要的成分。情志致病，也同樣是在情志達(dá)到一定強(qiáng)度“過”、“極”時(shí)引起臟腑氣機(jī)的失調(diào)，出現(xiàn)氣郁氣逆、化火、動(dòng)風(fēng)、生痰、致瘀等病理變化。而應(yīng)激反應(yīng)時(shí)出現(xiàn)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂，也恰恰是較輕的應(yīng)激刺激分泌小分子的神經(jīng)遞質(zhì)、化學(xué)信號(hào)，降解迅速，呈一過性，一般不引起病理反應(yīng);較強(qiáng)的應(yīng)激刺激分泌較大分子的神經(jīng)肽，生物學(xué)效應(yīng)相對(duì)較大、作用時(shí)間較長，可以引起病理反應(yīng)。

情志應(yīng)激可使免疫功能降低。中醫(yī)發(fā)病學(xué)認(rèn)為，“精神內(nèi)守、病安從來”，“喜怒不節(jié)，則傷臟”。臟腑氣血陰陽功能損傷，必然易招外邪侵襲，即“邪之所湊，其氣必虛”。研究顯示，情志不良應(yīng)激會(huì)降低機(jī)體免疫功能主要是影響神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫。有情志異?；颊叩牟糠置庖咔虻鞍缀土馨图?xì)胞亞群明顯低于無情志異常者。還有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘兒童存在較明顯的焦慮情緒障礙，其體液免疫功能減低，副交感神經(jīng)功能亢進(jìn)。與無焦慮的哮喘兒童比較，有焦慮的哮喘兒童體液免疫功能較低，副交感神經(jīng)興奮性較高。哮喘兒童發(fā)作焦慮情緒多于緩解期。反過來，有研究探討心理干預(yù)對(duì)惡性腫瘤放療患者情緒及免疫功能的影響時(shí)得出結(jié)論，培養(yǎng)良好的情緒，能提高機(jī)體免疫功能?？梢?，情志異常可影響內(nèi)分泌，會(huì)降低免疫功能，致使多種疾病發(fā)生。

2 情志應(yīng)激加重氣道神經(jīng)源性炎癥

在哮喘的發(fā)病及病程中，氣道炎癥是貫穿這一疾病始終的重要本質(zhì)，而情志應(yīng)激反應(yīng)可影響交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，加重氣道神經(jīng)源性炎癥。在受到情志等應(yīng)激性刺激后，下丘腦垂體分泌產(chǎn)物對(duì)氣道的功能調(diào)節(jié)，除了經(jīng)典的腎上腺能和膽堿能神經(jīng)機(jī)制外，還與人類氣道存在的第3種神經(jīng)，即非腎上腺素能非膽堿能(NANC)又稱為感覺神經(jīng)密切相關(guān)。情志過度應(yīng)激時(shí)，NANC可分泌興奮性神經(jīng)肽 P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽 A(NKA)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等，以及分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽(VIP)和一氧化氮(NO)等。神經(jīng)肽在氣道炎癥中起著重要的調(diào)節(jié)作用，興奮性神經(jīng)肽SP、NKA及CGRP廣泛分布于氣道平滑肌、支氣管血管及分組織中，當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，感覺神經(jīng)纖維受到刺激其興奮性亢進(jìn)，釋放興奮性神經(jīng)肽，從而使氣道血管擴(kuò)張，微血管通透性增強(qiáng)，氣道黏液增多和炎性滲出增加;并且哮喘過程中氣道上皮損傷、脫落，使氣道上皮細(xì)胞間及基底膜的感覺神經(jīng)末梢裸露，對(duì)外來各種刺激因素敏感性增高，易受氣道腔內(nèi)炎癥介質(zhì)刺激，通過局部軸索反射，從神經(jīng)側(cè)枝釋放興奮性神經(jīng)肽，使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。另一方面，屬于抑制性神經(jīng)肽VIP和NO等，其中VIP與興奮性神經(jīng)肽起著相反的作用，具有松弛氣道平滑肌、擴(kuò)張血管的作用，并能抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)和增強(qiáng)黏液纖毛清除等功能，從而起到抗氣道炎癥的作用。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的VIP濃度療前較低療后升高。NO是內(nèi)源性松弛因子，有調(diào)節(jié)NANC神經(jīng)的作用，發(fā)揮NANC神經(jīng)支氣管舒張反應(yīng)一半的作用，NO的減少可造成抑制性NANC功能的缺陷，使氣道舒張受到抑制，收縮作用相對(duì)增強(qiáng)，導(dǎo)致氣道痙攣縮窄;而氣道中大量的NO可介導(dǎo)增加微血管通透性，導(dǎo)致血漿滲出，使黏膜充血、水腫，腺體分泌增加，介導(dǎo)炎性介質(zhì)釋放，加重氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。

3 情志應(yīng)激影響哮喘者氣道平滑肌的舒縮功能

情志刺激時(shí)對(duì)哮喘者氣道平滑肌舒縮功能影響極大，因?yàn)闅獾榔交〉氖婵s功能接受來自多種神經(jīng)機(jī)制的調(diào)節(jié);情緒心理等情志的異常，直接或間接地引起氣道平滑肌的神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂，使腎上腺能神經(jīng)、膽堿能神經(jīng)和NANC興奮性增高，使氣道平滑肌的張力、氣道黏液腺的分泌、微血管血流和通透性以及炎細(xì)胞釋放介質(zhì)等調(diào)控失常;并且氣道的NANC神經(jīng)興奮使支氣管口徑的大小調(diào)節(jié)紊亂，從而引發(fā)哮喘。在哮喘時(shí)自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)出現(xiàn)障礙，可使氣道平滑肌舒縮異常，主要表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)，中樞性迷走神經(jīng)張力增加，氣道黏膜內(nèi)刺激感受器和迷走神經(jīng)末梢C纖維受炎性介質(zhì)的刺激可引起反射性支氣管收縮，并能加強(qiáng)膽堿能神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿通過效應(yīng)細(xì)胞的膽堿能M受體，引起平滑肌收縮和腺體分泌增強(qiáng)。哮喘患者氣道膽堿能神經(jīng)M受體的數(shù)量增多，氣道收縮功能增強(qiáng)。腎上腺素能β2–受體激動(dòng)，可引起氣道平滑肌舒張。情志刺激還可影響自主神經(jīng)功能，誘發(fā)或加重氣道平滑肌的舒縮功能異常。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂是情志致病-誘發(fā)和加重哮喘的主要機(jī)制

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在雙向信息傳遞機(jī)制，即免疫系統(tǒng)不僅受神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控，反過來還能調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的某些功能。這種相互作用的功能聯(lián)系是通過神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)共有的化學(xué)信息分子與受體實(shí)現(xiàn)的。

情志致病在哮喘的發(fā)病和進(jìn)程中，正是從應(yīng)激反應(yīng)開始，引起神經(jīng)內(nèi)分泌的異常，導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，誘發(fā)或加重哮喘;另一方面，情志所致免疫功能的低下，勢必促發(fā)炎癥反應(yīng)的加劇，并且進(jìn)一步影響神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制，加重哮喘進(jìn)程。有證據(jù)表明，白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ 干擾素(IFN-γ)IFN-γ 均能刺激垂體腎上腺軸，引起促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和可的松生成增多，能刺激星形細(xì)胞和神經(jīng)元的增生;IL-1能夠在體外誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子的合成，IL-2使體外培養(yǎng)的垂體細(xì)胞分泌ACTH也增高。Brown等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果給成年雄性大鼠腦室內(nèi)注射IL-1，使血液ACTH、皮質(zhì)醇明顯升高。IL-2可以促使小鼠及大鼠下丘腦內(nèi)去甲腎上腺素及大腦皮質(zhì)前額葉的多巴胺轉(zhuǎn)化增快，而且海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元的活動(dòng)增加。白細(xì)胞介素-6(IL-6)可以使小鼠海馬及前額葉皮質(zhì)內(nèi)5-羥色胺和多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，IFN-γ可以促使大鼠皮質(zhì)和海馬內(nèi)多個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞的活動(dòng)增強(qiáng)?？梢?，免疫系統(tǒng)通過免疫細(xì)胞的代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，必然也影響氣道炎癥及其氣道高反應(yīng)性。有研究指出，炎癥部位所釋放的神經(jīng)生長因子刺激SP能神經(jīng)纖維的增生，并增強(qiáng)神經(jīng)元內(nèi)速激肽前體的轉(zhuǎn)錄，白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)上調(diào)神經(jīng)節(jié)內(nèi)SP的表達(dá)。情志(心理應(yīng)激)使哮喘大鼠病情加重，血漿和支氣管肺泡灌洗液中SP、白細(xì)胞介素-4(IL-4)升高，VIP降低。所以，情志應(yīng)激可使神經(jīng)內(nèi)分泌免疫之間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失常，惡性疊加，交互促進(jìn)，勢必加重氣道炎癥，從而促發(fā)和加重哮喘。