鄭 艷 奚肇慶

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（南京 210046）

2 江蘇省中醫(yī)院（南京 210029）

外感高熱是在衛(wèi)外功能減弱的基礎(chǔ)上，因起居不當(dāng)、寒溫失調(diào)、過度勞累、氣候突變等誘因，引起肌腠不密、外邪侵襲、衛(wèi)表被郁、肺氣失宣，臨床以惡寒、發(fā)熱、頭痛、身痛、咽痛或鼻塞、流涕、咳嗽為主要表現(xiàn)的病證。外感發(fā)熱在臨床中與病毒性上呼吸道有類似癥狀。本文就近年來外感高熱（病毒性上呼吸道感染）的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、治則治法、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)研究思路作一綜述。

1 臨床研究

1.1 外感高熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前對(duì)外感高熱的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)基本參照高等醫(yī)藥院校教材《內(nèi)科學(xué)》的急性上呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，奚肇慶等[1]在研究中就參照陳灝珠主編的《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 外感高熱病證根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證分為11個(gè)證型，7個(gè)亞型，但證治分型、辨治體系仍較繁雜，尚未作為規(guī)范化方案。萬啟南等[2]參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行辨證。趙蘇利等[3]參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將證候分為風(fēng)寒證、風(fēng)熱證、暑濕證。周大勇等[4]參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中風(fēng)熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。奚肇慶等[1]參照1995年國家中醫(yī)藥管理局制定的外感高熱癥診療規(guī)范，凡因外感邪毒所致，以體溫升高（高于38.5℃，肛溫39.0℃以上），初起惡寒、口渴、脈數(shù)等為臨床主要特征者，均稱外感高熱證。證候分為衛(wèi)分證、氣分證、衛(wèi)氣同病證。

1.2 外感高熱的各種治法

1.2.1 解表法 解表法包括辛溫解表、辛涼解表、養(yǎng)陰解表、溫陽解表等。辛溫解表法是治療外感熱病的主要方法，《傷寒論》中的桂枝湯、麻黃湯均為此法的代表方劑。呂翠霞等[5]應(yīng)用清營解表法治療外感高熱，提出表里同治、辛涼解表為主，兼清透營熱，臨床療效滿意。

1.2.2 清熱法 在外感熱病的治療中，清熱解毒法應(yīng)用得最為廣泛。萬啟南等[2]應(yīng)用清熱解毒扶正顆粒治療外感高熱，方選首草、芙蓉葉、魚腥草、麥冬、太子參、丹參等，發(fā)現(xiàn)治療組有效率、退熱時(shí)間、白細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白的下降均優(yōu)于對(duì)照組。周大勇等[4]應(yīng)用清熱解毒、頓挫高熱、保存陰津、防止傳變?yōu)橹鞣ǎ委熗飧懈邿幔L(fēng)熱證），方選蚤休、連翹、黃芩、板藍(lán)根、大青葉、射干，結(jié)果治療組總有效率明顯高于對(duì)照組；體溫完全恢復(fù)正常時(shí)間明顯短于對(duì)照組。

1.2.3 攻下法 攻下法是《內(nèi)經(jīng)》中最先提出的治療外感熱病的方法，在歷代醫(yī)家的實(shí)踐中，其概念得到了拓展。該法借通降陽明胃腑之勢(shì)，直折火之炎勢(shì)，取效迅速。在胃腑氣機(jī)不暢、熱毒明顯的情況下使用此法療效最顯[6]。

1.2.4 和解法 和解法最早見于《傷寒論》，代表方是治療少陽病的小柴胡湯。除了和解少陽外，尚有表里雙解法，如《傷寒論》中大青龍湯、柴胡桂枝湯等。侯鳳霞等[7]應(yīng)用表里雙解治療小兒外感發(fā)熱，選用防風(fēng)通圣散，藥物組成為防風(fēng)、桔梗、連翹、荊芥、蟬蛻、僵蠶，滑石、生石膏、金銀花，大黃、芒硝、炒梔子、甘草、白術(shù)等，總有效率為95.6%。胡克明運(yùn)用表里雙解法治療小兒外感高熱證，藥用：石膏、柴胡、黃芩、葛根、金銀花、連翹、羌活、桔梗、甘草等，總有效率達(dá)95.2%[8]。

1.2.5 活血化瘀法 黃存垣等[9]認(rèn)為，外感高熱證在清熱解毒基礎(chǔ)上早用或適時(shí)配合活血化瘀治療，是提高臨床療效的重要環(huán)節(jié)。此外，活血化瘀藥有解熱、抗炎、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抑制變態(tài)反應(yīng)等作用，其對(duì)外感高熱證的治療具有積極作用。

1.2.6 清氣涼營法 周仲瑛教授根據(jù)病毒性高熱的“病理中心在氣營”的理論，創(chuàng)立了清氣涼營湯及其注射液，該藥在治療出血熱、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹、登革熱、流行性感冒等病毒性疾病方面取得了滿意的療效[10]。謝立群[11]以清氣涼營注射液治療由急性扁桃體炎、上呼吸道感染、急性支氣管炎等疾病引起的外感高熱患者，結(jié)果表明，治療組在療效、體溫下降時(shí)間等方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組。

1.2.7 宣透利濕法 宣透利濕法適用于長(zhǎng)期高熱，纏綿難解，經(jīng)多種抗生素治療無效，中醫(yī)辨證屬濕邪阻滯證者。周仕平[12]運(yùn)用祛暑化濕透表方(藿香、厚樸、茯苓、姜半夏、蒼術(shù)、陳皮、扁豆衣、金銀花、六一散）治療夏秋季外感高熱，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。本證患者在南方或長(zhǎng)夏季節(jié)多見，臨床辨證使用三仁湯、藿樸夏苓湯、香薷飲、達(dá)原飲等清熱化濕方劑，治療外感高熱夾濕證療效滿意。

1.2.8 透表清氣法 奚肇慶等[1]在繼承吳門醫(yī)學(xué)、山陽醫(yī)學(xué)溫?zé)嵬飧邪l(fā)熱的理論與辨證方藥的基礎(chǔ)上總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為外感高熱的衛(wèi)分表證短暫，外邪易入里化熱，提出早用重用清氣法，研制退熱顆粒（由柴胡、黃芩、青蒿、羌活、石膏、大青葉、鴨跖草、生甘草等組成），對(duì)照組予小柴胡顆粒劑口服，比較兩組治療后體溫變化、臨床表現(xiàn)及血常規(guī)改善情況，結(jié)果治療組總有效率高于對(duì)照組。

1.3 外感高熱的臨床觀察及療效判斷指標(biāo)

陳兆喜[6]在研究中觀察如下指標(biāo)：治療組開始退熱時(shí)間、體溫首次降至正常時(shí)間及完全退熱時(shí)間，退熱程度，總體療效，證候(惡寒、發(fā)熱、咽痛、流涕、頭痛）療效，及對(duì)咳嗽、鼻塞、肢體酸痛、口渴等癥狀改善情況。奚肇慶等[1]觀察退熱療效標(biāo)準(zhǔn)：起效時(shí)間、體溫復(fù)常時(shí)間。綜合療效標(biāo)準(zhǔn)：療效指數(shù)=(治療前總積分－治療后總積）/治療前總積分。其療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，臨床痊愈：用藥3d內(nèi)體溫恢復(fù)正常；癥狀體征消失。顯效：用藥3d內(nèi)體溫下降2個(gè)等級(jí)；癥狀體征療效指數(shù)減少2/3以上者。進(jìn)步：用藥3d以內(nèi)體溫下降1個(gè)等級(jí)；癥狀體征療效指數(shù)減少1/3，以上者。無效：不符合以上標(biāo)準(zhǔn)或病情惡化。萬啟南等[2]參照國家中醫(yī)藥管理局高熱癥協(xié)作組外感高熱證診療規(guī)范療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：熱盡身涼，且無反復(fù)，證候消失，異常理化檢查指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效：大熱已退，接近正常，主要癥狀大部分消失，異常理化檢查指標(biāo)接近正常。有效：大熱已退，但仍有反復(fù)，主要癥狀部分消失，異常理化檢查指標(biāo)有所改善。無效：高熱持續(xù)不退，癥狀無明顯改善或加劇，異常理化檢查指標(biāo)經(jīng)治療無明顯改善者。周大勇等[4]觀察兩組患者均以24h為1個(gè)觀察療程，記錄體溫下降0.5℃的時(shí)間、體溫完全恢復(fù)正常的時(shí)間及主要癥候積分變化。療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)體溫、主要癥候變化進(jìn)行評(píng)判。主要癥狀積分值評(píng)定參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》：治療前后證候積分差值/治療前證候積分×100%。痊愈：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少≥95%。顯效：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少≥70%，＜95%。有效：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少≥30%，＜70%。無效：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少 ＜30%。

2 外感高熱的實(shí)驗(yàn)研究

2.1 解熱抗炎作用

盧志剛等[13]采用鮮啤酒酵母和2,4－二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱，二甲苯致小鼠性耳腫脹，低分子右旋糖苷所致大鼠足跖腫脹進(jìn)行解熱抗炎作用研究。發(fā)現(xiàn)蒿芩清膽湯能顯著抑制大鼠啤酒酵母與2,4－二硝基苯酚所致的體溫升高，并能降低小鼠二甲苯性耳腫脹程度，表明該方具有較好的解熱與抗炎作用。劉淑萍等[14]采用傷寒、副傷寒三聯(lián)菌苗致發(fā)熱家兔和酵母致發(fā)熱大鼠的方法，觀察梔萸巴布劑的解熱作用；采用葡萄球菌感染小鼠的方法，觀察梔萸巴布劑對(duì)金黃色葡萄球菌感染小鼠死亡率的影響；采用新鮮蛋清致大鼠足趾腫脹的方法，觀察梔萸巴布劑的抗炎作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)梔萸巴布劑大、中、小劑量組對(duì)發(fā)熱家兔及酵母所致發(fā)熱大鼠的體溫均有明顯的降溫作用，對(duì)蛋清所致的大鼠足趾腫脹均有明顯的抑制作用，提示梔萸巴布劑具有解熱、抗菌、抗炎作用。

2.2 抗病毒作用

高陽等[15]采用MDCK細(xì)胞培養(yǎng)法進(jìn)行牛蒡苷元抗甲型流感病毒作用的體外試驗(yàn)研究，結(jié)果表明牛蒡苷元能直接抑制或滅活流感病毒。Kobayashi等[16]研究表明，甘草、牛蒡子提取物治療流感病毒感染小鼠，均能使生存時(shí)間延長(zhǎng)、生存率提高，有抗流感病毒作用。馮煦等[17]發(fā)現(xiàn)，北柴胡莖葉總黃酮(TFB）0.09g/kg劑量組對(duì)乙型流感病毒感染小鼠具有明顯的保護(hù)作用，0.03g/kg和0.09g/kg劑量組能明顯降低乙型流感病毒感染小鼠肺指數(shù)值，肺指數(shù)抑制率分別為20.5%和25.4%。

2.3 免疫調(diào)節(jié)

呂翠霞[5]通過觀察清營解表合劑對(duì)流感病毒A/PR/8/H1N1感染小鼠的保護(hù)作用，對(duì)肺指數(shù)、肺組織中病毒血凝滴度、肺組織病理影響、對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬功能影響、對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖功能影響及其對(duì)輔助性T細(xì)胞(TH）Th1/Th2影響，發(fā)現(xiàn)清營解表合劑通過提高巨噬細(xì)胞吞噬功能和淋巴細(xì)胞增殖來提高流感病毒感染小鼠的免疫功能，在感染的不同階段通過Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)，對(duì)病毒感染小鼠起保護(hù)作用。張慶宏等[18]觀察蒼果揮發(fā)油干預(yù)治療流感病毒感染小鼠肺組織中腫瘤細(xì)胞因子－α、γ－干擾素的變化，發(fā)現(xiàn)蒼果揮發(fā)油對(duì)機(jī)體抗感染免疫有一定調(diào)節(jié)作用。

2.4 抗細(xì)胞凋亡作用及可能的機(jī)制、通路

細(xì)胞凋亡，又稱細(xì)胞程序性死亡，是受細(xì)胞內(nèi)源性基因、酶類和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控的瀑布式激活過程。流感病毒能夠在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)不同類型的細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是機(jī)體排除病毒感染細(xì)胞，防止繼發(fā)感染的一種有效方式，但同時(shí)也是流感病毒殺死宿主細(xì)胞的主要手段。中醫(yī)藥可有效地防治流感，抑制流感病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與中藥復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。郭惠等[19]用瑞氏染色法光鏡下觀察MDCK細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化并計(jì)算凋亡率。觀察魚腥草作用下的A3型流感病毒作用后的細(xì)胞DNA條帶差異中發(fā)現(xiàn)魚腥草具有抑制H3N2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的作用。

流感病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與以下途徑及病毒成分相關(guān)。蛋白激酶(PKR）能夠被干擾素(IFN）誘導(dǎo)，并被dsRNA激活，為多種凋亡途徑的重要調(diào)節(jié)成分。在許多不同類型的被流感病毒感染的細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)PKR的活化。PKR的活化將引發(fā)eIF－2的磷酸化，NF－kB和活化和大量促凋亡因子基因的轉(zhuǎn)錄，包括編碼Fas、p53和Bax的基因。馬流感病毒感染狗腎傳代細(xì)胞(MDCK）誘導(dǎo)其凋亡是通過應(yīng)激反應(yīng)途徑，病毒的神經(jīng)氨酸酶能夠活化潛伏的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(TGF－β）使被感染的細(xì)胞的TGF－β上調(diào)，通過啟動(dòng)c－Jun氨基端激酶或是應(yīng)激活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)，調(diào)節(jié)促凋亡調(diào)節(jié)因子c－Jun/AP－1的活性。病毒誘導(dǎo)MDCK的凋亡能夠部分被TGF－β特異抗體抑制。這些都為TGF－β在病毒誘導(dǎo)凋亡中起到一定的作用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。流感病毒感染引起鼻細(xì)胞和肺部組織的凋亡與引起細(xì)胞內(nèi)氧應(yīng)激和活性氧的產(chǎn)生相關(guān)。感染細(xì)胞的氧化應(yīng)激通過依賴dsRNA的PKR及一氧化氮合酶(NOS）－2在人氣道上皮細(xì)胞的產(chǎn)生，導(dǎo)致氮的中間產(chǎn)物產(chǎn)生毒性反應(yīng),同時(shí)還引起轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白－1和NF－kB的活化，這些蛋白都是潛在的促凋亡和(或）促炎調(diào)節(jié)因子[20]。

3 結(jié)語

外感高熱（病毒性上呼吸道感染）是一種常見病、多發(fā)病，目前中醫(yī)藥對(duì)這一病種的治療有明確的優(yōu)勢(shì)，而如何讓其治法得以推廣，建立規(guī)范的中醫(yī)證候診斷、臨床觀察及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)在必行。同時(shí)在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究，除了解熱、抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用研究外，亦應(yīng)進(jìn)行深層面的抗細(xì)胞凋亡及機(jī)制研究。

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