馮曉惠 賈春梅*

內(nèi)蒙古包頭市第四醫(yī)院（014030）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）的發(fā)病機(jī)制尚未明確且無(wú)特殊有效的治療方法。免疫炎性反應(yīng)可能為發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，近年大量的研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子參與本病的發(fā)生和發(fā)展。白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）是新發(fā)現(xiàn)的一種主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子，其在PNS的生理和病理過(guò)程中可能充當(dāng)重要的一員。我們現(xiàn)就其與PNS的關(guān)系及IL-18Ab的相關(guān)治療作一綜述。

1 IL-18的概述

IL-18 是1995年首先由日本學(xué)者Okamura等從感染瘡皰棒狀桿菌（P.acnes）的小鼠肝臟中分離并克隆，由于它能誘導(dǎo)Th1等細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ），最初被命名為IFN-γ誘導(dǎo)因子（IGIF）[1]。Ushio等1996年克隆了人類IGIF的cDNA，并在大腸埃希菌（E.Coli）中表達(dá)，鑒于IGIF的氨基酸序列與已知數(shù)據(jù)庫(kù)中的任何蛋白質(zhì)均不相同[2]，又因其與IL-1β有相似的結(jié)構(gòu)，并共用部分受體途經(jīng)[3]，與IL-12有相似的功能[4]，屬于IL家族，故命名為IL-18。

IL-18受體由α鏈和β鏈構(gòu)成，其中α鏈（IL-1受體相關(guān)蛋白1）為受體的親和亞基，而β鏈（IL-1受體附加蛋白類似物）為信息傳導(dǎo)亞基[5]，IL-1Rα鏈，IL-18Rβ鏈均屬于IL-1家族，在IL-1家族中IL-1受體附加蛋白類似物（IL-18β鏈）于IL-18是高度特異的，對(duì)于IL-18結(jié)合是必需的，它和IL-18Rα鏈共同表達(dá)于Th1細(xì)胞[6-8]。

前體IL-18轉(zhuǎn)化為活性IL-18表達(dá)于單核-巨嗜細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等，需繼發(fā)于細(xì)胞調(diào)亡蛋白酶（caspase-1）的作用[9]。PNS患者啟動(dòng)子區(qū)-656-607-137位 基因分別是GT、AC和GG時(shí)，IL-18 mRNA表達(dá)顯著升高，可能由于這些位點(diǎn)核苷酸的改變導(dǎo)致IL-18的轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng)[10,11]。PNS患者外周血IL-18升高基因水平的增高程度不如蛋白水平，因而推測(cè)翻譯水平上調(diào)也參與該反應(yīng)過(guò)程[12]。

2 IL-18在PNS的作用機(jī)制

2.1 PNS患者腎小球的內(nèi)皮細(xì)胞、壁層上皮細(xì)胞和系膜區(qū)細(xì)胞（系膜細(xì)胞和浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞），腎小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)細(xì)胞均見(jiàn)相對(duì)強(qiáng)而廣泛的IL-18蛋白表達(dá)，這說(shuō)明PNS患者腎小球局部過(guò)度分泌的IL-18可能參與腎小球?yàn)V過(guò)膜的損害以及尿蛋白的形成[13]?；诓煌±眍愋蚉NS腎小球的病理特征和程度各不相同，腎小球區(qū)IL-18表達(dá)不同，膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）表達(dá)量最高、系膜增殖性腎小球腎炎（MsPGN）次之，而微小病變性腎病（MCD）表達(dá)量最低[14-16]，并且多家研究表明IL-18不參與PNS早期的炎癥過(guò)程[6-8，17,18]。

2.2 增強(qiáng)Th1免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用

2.2.1 IL-18是單核-巨噬的一種自分泌調(diào)節(jié)因子，正反饋通路刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），造成細(xì)胞免疫介導(dǎo)的組織炎性損傷，并使其IL-18R上調(diào)，因而在免疫炎癥過(guò)程中可能起正反饋的調(diào)節(jié)作用[10]。

2.2.2 IL-18是強(qiáng)烈的IFN-γ誘生因子，在IFN-γ作用下單核一巨噬細(xì)胞活化，通過(guò)釋放溶酶體酶等炎性介質(zhì)引起組織損傷[4]。

2.2.3 IL-18能促進(jìn)炎性因子TNF-α、IL-1β、一氧化氮（NO）及趨化因子（MCP）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1（MIP-l）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-8等的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子（CK）參與和促進(jìn)免疫性腎損傷[19,20]。TNF-α可引起腎臟固有細(xì)胞的增殖，刺激其表達(dá)黏附分子和過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)和其他炎性介質(zhì)直接導(dǎo)致對(duì)腎臟系膜細(xì)胞（MC）的損傷。TNF-α加強(qiáng)吞噬作用，引起大量迅速釋放超氧化物。TNF-α可促進(jìn)sis基因轉(zhuǎn)錄，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生凝血的組織因子，減少內(nèi)皮細(xì)胞的血栓調(diào)節(jié)蛋白，從而降低蛋白C的活化，破壞血凝-抗血凝平衡，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而促使腎炎病情進(jìn)展[21]。

2.3 IL-18與血管通透因子（VPF）

2000年日本學(xué)者M(jìn)atsumoto等發(fā)現(xiàn)，IL-18能使體外培養(yǎng)的正常人和腎病綜合征患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)VPF分泌量增多，且與蛋白尿程度呈正相關(guān)，在隨訪中發(fā)現(xiàn)尿IL-18水平在疾病活動(dòng)期間上升，緩解期下降[22,23]。IL-18可上調(diào)刀豆蛋白A（PHA）刺激的MCNS患者外周血T細(xì)胞VPF的表達(dá)。

VPF是一種由T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，它能使受試動(dòng)物產(chǎn)生蛋白尿，電鏡觀察可見(jiàn)腎小球上皮細(xì)胞溶解，認(rèn)為是微小病變型腎病綜合征（MCNS）發(fā)病中的一種主要的細(xì)胞因子。早在2000年Matsumoto已發(fā)現(xiàn)IL-18與IL-12有協(xié)同作用，在MCNS的發(fā)病中通過(guò)VPF起到間接作用，并且得到國(guó)內(nèi)多家證實(shí)[24]。

2.4 IL-18與Th1/Th2的比例失調(diào)

1986年Mosmann等首先將調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子分為促炎類因子和抗炎類因子。1991年Romagnanni等發(fā)現(xiàn)人類存在Th1和Th2兩人亞群，而且這兩個(gè)亞群免疫機(jī)制存在密切關(guān)聯(lián)。Th1表達(dá)的細(xì)胞因子有INF-γ、IL-2等，以INF-γ為代表；Th2表達(dá)的細(xì)胞因子有IL-4、-5、-6、-9、-10、-15等，以IL-4為代表。二者還有一些共同細(xì)胞因子，如IL-3、GM-CSF等。Th亞群的生物學(xué)功能基本由這些細(xì)胞因子功能集合而成Th1的主要生物學(xué)功能：①直接殺傷抗原細(xì)胞；②活化殺傷性細(xì)胞；③輔助B細(xì)胞；④對(duì)單核巨噬細(xì)胞作用，使單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Th2的主要生物學(xué)功能：①誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化和MHC-Ⅱ表達(dá)；②對(duì)細(xì)胞毒性T淋細(xì)胞（CTL）和NK負(fù)調(diào)節(jié)；③輔助B細(xì)胞；④IL-4和IL-5、IL-13協(xié)同促嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞（BaS）和肥大細(xì)胞（MaS）前體細(xì)胞分化，F(xiàn)cεR1交聯(lián)的MaS和fMLP、Cas刺激的BaS反過(guò)來(lái)也會(huì)分泌IL-4。

IL-18對(duì)IL-10的產(chǎn)生則有抑制作用，而IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子，具有抑制巨噬細(xì)胞的抗原提呈、抑制多種促炎因子的產(chǎn)生、抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答等作用。IL-13是由Th2細(xì)胞活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子，促進(jìn)IL-1ra以及IL-1Ⅱ型受體的表達(dá)[25,26]。PNS患者外周血及腎組織IL-18/IL-13比率進(jìn)行分析顯著較正常對(duì)照組增高，提示在腎組織局部免疫炎性反應(yīng)可能以Th1占優(yōu)勢(shì)，IL-18可刺激Th1細(xì)胞應(yīng)答，而Th2細(xì)胞對(duì)IL-18無(wú)反應(yīng)，導(dǎo)致在功能上Th1/ Th2的比例失調(diào)，是目前較公認(rèn)的PNS發(fā)病的主要原因之一[10,27]。

3 IL-18Ab的治療作用

2001年P(guān)later-Zyberk等在抗IL-18Ab治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)，抗IL-18Ab可中和內(nèi)源性IL-18，2007年王彩霞等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗IL-18Ab對(duì)阿霉素腎病小鼠的治療作用可能是中和內(nèi)源性異常增高的IL-18活性的結(jié)果[28]。有研究結(jié)果顯示，ADR組IL-18、IFN-γ及TNF-α血清水平明顯高于對(duì)照組，應(yīng)用抗IL-18Ab后血清IL-18及其下游的細(xì)胞因子IFN-γ及TNF-α水平顯著下降，提示其抑制了內(nèi)源性IL-18的作用，減少IFN-γ、TNF-α的產(chǎn)生，從而減輕對(duì)腎臟的毒性作用，研究中應(yīng)用抗IL-18Ab后IL-4水平未見(jiàn)明顯變化，IL-4是Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，IL-4對(duì)Th2分化最為關(guān)鍵，可單獨(dú)維持Th2增殖。IL-4可與IL-13、-14構(gòu)成共同信號(hào)傳導(dǎo)鏈，通過(guò)STAT-6途經(jīng)促Th2增殖，IL-6能誘導(dǎo)內(nèi)源IL-4表達(dá)，綜上提示對(duì)失衡的Th1型為主的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)是其治療的重要機(jī)制之一[13]。

IL-18的作用機(jī)制尚不完全明確，其抗體的作用機(jī)制也在進(jìn)一步探討，有人提出IL-18的結(jié)合蛋白可以增加天然的和IL-1誘導(dǎo)的前列腺素（PGE2）產(chǎn)量，而PGE2能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞和Th0細(xì)胞的Th2應(yīng)答，并抑制T細(xì)胞產(chǎn)生Th1相關(guān)的細(xì)胞因子，從而減輕炎癥的表達(dá)[24]。我們可以實(shí)驗(yàn)研究一下IL-18Ab是否有相似機(jī)制。

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