吳培英

(忻州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 山西忻州 034000)

子宮內(nèi)膜癌占女性生殖系統(tǒng)最常見惡性腫瘤的20%～30%,治療以手術(shù)為主,輔以激素治療、放療、化療等。早期手術(shù)治療后5年生存率達80%～90%[1],但是晚期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后差。乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等方面的體內(nèi)外研究表明,GnRH-a對腫瘤細胞有明顯抑制作用[2]。本文就促性腺激素釋放激素類似物治療子宮內(nèi)膜癌的研究進展作一綜述。

1 GnRH類似物

促性腺激素釋放激素(GnRH)是由下丘腦部弓狀核的神經(jīng)元分泌的一種含十個氨基酸的肽類激素,GnRH-a是對天然的GnRH分子結(jié)構(gòu)進行修飾而合成的一系列肽類物質(zhì),包含激動劑和拮抗劑兩類。二者都屬于多肽類,對人體無毒,作用時間比GnRH長久。由于它能與垂體相應(yīng)的特異性受體結(jié)合,從而抑制促性腺激素和性激素的釋放,造成性腺功能低下,因此,GnRH-a對與性激素有關(guān)的疾病具有良好的治療作用。另外,對于惡性腫瘤,還有直接抑制腫瘤細胞增殖、加速其死亡的作用。

1.1 GnRH激動劑

GnRH激動劑主要是在5、6、8位氨基酸被非天然存在的基團取代,活性高出GnRH5～50倍。最初可刺激垂體,引起促性腺激素釋放的增加,持續(xù)地給予GnRH激動劑,可消耗垂體上GnRH受體數(shù)量,從而抑制促性腺激素的分泌,即降調(diào)節(jié)作用,也稱垂體脫敏作用。在受體逐漸消耗的過程中,LH水平下降,而FSH水平輕度下降,長期用GnRH激動劑,LH水平繼續(xù)下降,而FSH水平逐漸回升,甚至高于正常水平。

1.2 GnRH拮抗劑

GnRH拮抗劑結(jié)構(gòu)與GnRH相似,氨基酸不同位點的取代決定了GnRH拮抗劑的作用機制,主要是加速了與受體的結(jié)合速度,因此 GnRH拮抗劑能直接、快速抑制垂體性腺軸。第一代GnRH拮抗劑是替代了2、3位點上的氨基酸,第二代GnRH拮抗劑替代了1、6位上的氨基酸。第三代GnRH拮抗劑替代了1、2、3位點上的氨基酸序列,這種結(jié)構(gòu)增加了新陳代謝的穩(wěn)定性,并克服了易過敏的副反應(yīng)。GnRH拮抗劑的作用機制與GnRH激動劑完全不同,它們與GnRH受體有高度親和力且與受體競爭性結(jié)合,但不引起LH分泌釋放,因此可防止內(nèi)源性GnRH對垂體受體的消耗。

2 GnRH抑制子宮內(nèi)膜癌可能的作用機制

GnRH-a對腫瘤的抑制作用,通過2種途徑來實現(xiàn)。即間接抑制,GnRH-a通過長期刺激下丘腦-垂體-性腺軸,導(dǎo)致垂體促激素(FSH、LH)降低,引起低促激素血癥,間接抑制腫瘤生長;直接抑制,通過腫瘤細胞上GnRH受體介導(dǎo),直接抑制癌細胞的增殖,誘導(dǎo)凋亡等。

2.1 GnRH-a干擾細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

許多研究表明,在腫瘤細胞內(nèi)GnRH-a也許是通過阻礙生長因子如表皮生長因子、胰島素樣生長因子激發(fā)的促有絲分裂活動發(fā)揮生物效應(yīng)[3]。GnRH-a一方面降低腫瘤細胞內(nèi)生長因子及其受體的表達水平,另一方面干擾生長因子受體介導(dǎo)絡(luò)氨酸磷酸化反應(yīng),從而達到抑制癌細胞增殖的目的。由于GnRH在外周腫瘤組織的受體分布與在垂體和性腺上的很相似,可能GnRH在腫瘤細胞上的信號傳導(dǎo)通路和垂體上的也很相似,如通過磷酸脂酶C(PLC),蛋白激酶C(PKC)信號途徑。

2.2 GnRH-a影響細胞凋亡

GnRH類似物抑制腫瘤細胞的確切機制尚不清楚,Fas-Fas配體系統(tǒng)與GnRH受體耦合作用可能是GnRH類似物引起腫瘤細胞凋亡的途徑之一。Fas介導(dǎo)的細胞凋亡需要細胞表達Fas和Fas配體,或外源給予純化的Fas配體,且Fas與Fas配體必須形成十字交聯(lián)。位于細胞表面的Fas蛋白,既存在于正常細胞表面,也存在于腫瘤細胞表面,它通常引起細胞的凋亡,但有時也作為內(nèi)源性誘導(dǎo)物引起細胞死亡。在有GnRH受體的子宮內(nèi)膜癌細胞中,GnRH的激動劑可誘導(dǎo)Fas配體的產(chǎn)生。

3 GnRH-a與腫瘤

3.1 GnRH-a在腫瘤治療的應(yīng)用

目前,GnRH-a已成功用于前列腺癌、乳腺癌的治療[2]。Segura等[4]對于早期乳腺癌研究發(fā)現(xiàn),對于激素敏感型和早期乳腺癌的患者,單獨或者合并三苯氧氨應(yīng)用GnRH-a可達到與阿霉素一樣的效果。資料顯示,GnRH-a已作為絕經(jīng)前惡性乳腺腫瘤的二線藥[5]。用于前列腺癌,GnRH-a激動劑與外科手術(shù)切除的效果一致[6]。

3.2 GnRH-a在子宮內(nèi)膜中的應(yīng)用

GnRH-a對子宮子宮內(nèi)膜癌的治療作用尚處于試驗階段,Tang[7]等在體外實驗中發(fā)現(xiàn)GnRH-a能抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖。有研究報道[8],183例晚期子宮內(nèi)膜癌,經(jīng)GnRH-a應(yīng)用治療,22

例得到完全緩解(12%)。近期研究發(fā)現(xiàn),約80%子宮內(nèi)膜癌有促性腺激素釋放激素(GnRH)受體表達[9],子宮內(nèi)膜癌自分泌作用很可能依賴于GnRH的作用,因此,GnRH-a可通過ER和PR非依賴途徑治療子宮內(nèi)膜癌。

綜上所述,GnRH對子宮內(nèi)膜癌有一定的療效,特別是伴隨著近年來對GnRH治療子宮內(nèi)膜癌機制的廣泛關(guān)注與研究,GnRH治療的臨床應(yīng)用取得了很大的進展,GnRH-a的應(yīng)用前景很廣闊。但由于臨床應(yīng)用時間短,缺乏大量的臨床資料,GnRH在治療子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后、藥物劑量、用藥時間及給藥途徑、聯(lián)合用藥等問題仍有待進一步研究。

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