張國(guó)梅 吳桂蘭 王玉琴

(山東省臨朐縣朐山醫(yī)院 山東 臨朐 262600)

失代償期乙型肝炎肝硬化為晚期肝病,拉米夫定治療能有效改善患者的肝功能及預(yù)后[1],但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng),YMDD變異率增加,乙型肝炎病毒(HBV)耐藥可致病情反彈。阿德福韋酯能有效地抑制HBV DNA復(fù)制,而且對(duì)拉米夫定耐藥變異株也有明顯抑制作用。我們采用阿德福韋酯治療YMDD變異的失代償期乙型肝炎肝硬化取得了較好的近期療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006年2月至2008年2月所收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者40例,男24例,女16例,年齡42～65歲。診斷符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn),血清DNA值均>1.0×105copies/mL,所有患者ALT>1倍正常上限值,TBIL>17.1umol/L,白蛋白/球蛋白<1。使用拉米夫定治療(12～30)個(gè)月,平均21個(gè)月。病情反彈指經(jīng)拉米夫定治療后患者病情好轉(zhuǎn),表現(xiàn)為血清HBV DNA值<1.0×103copies/mL,肝功能指標(biāo)較治療前明顯恢復(fù),腹水、肝性腦病等并發(fā)癥減少或消失,在此以后患者繼續(xù)服藥卻出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽(yáng)(1.0×105copies/mL),肝炎活動(dòng),肝功能失代償并達(dá)到上述入選條件。采用熒光定量PCR法對(duì)入選患者血清進(jìn)行HBV DNA檢測(cè),同時(shí)對(duì)YMDD變異的M位點(diǎn)的變異進(jìn)行檢測(cè),證實(shí)發(fā)生YMDD變異。患者分為阿德福韋酯組20例,拉米夫定組20例,2組年齡、性別、病情及血清HBV DNA水平均無(wú)顯著性差異,具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者在治療過(guò)程中均根據(jù)病情給予護(hù)肝、利尿劑、人血白蛋白、新鮮血漿對(duì)癥、支持和防治各種并發(fā)癥等治療。阿德福韋酯組:在拉米夫定100mg/d和阿德福韋酯10mg/d,每日1次,口服。聯(lián)合治療3個(gè)月后單用阿德福韋酯10mg/d,療程12個(gè)月以上;拉米夫定組:繼續(xù)服用拉米夫定100mg/d共12個(gè)月以上。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

觀察患者治療前后的臨床癥狀、肝功能、腎功能、藥物不良反應(yīng)以及3、6、12個(gè)血清NBV DNA水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

阿德福韋酯組患者在治療6、12個(gè)月時(shí),隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)肝炎指標(biāo)逐漸改善,ALT、AST逐漸復(fù)常;HBV DNA定量逐漸下降,與拉米夫定組同期治療比較差異顯著。拉米夫定組4例患者一度出現(xiàn)腹水、肝功能反復(fù)。阿德福韋酯組患者在治療6、12個(gè)月時(shí),隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),患者血清ALT復(fù)常率,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率逐漸升高,與拉米夫定組同期治療比較差異顯著。不良反應(yīng),治療期間所有患者未發(fā)現(xiàn)與使用阿德福韋酯、拉米夫定相關(guān)腎損害及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,患者耐受性良好。

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化已屬肝病晚期,并發(fā)癥多,病死率高,5年生存率僅14%[2],此期患者已錯(cuò)失抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī),但許多研究證實(shí),此時(shí)抗病毒雖不能完全逆轉(zhuǎn)肝病的病理改變,但通過(guò)抑制病毒復(fù)制,仍能阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展,改善肝臟生化指標(biāo),減少并發(fā)癥的發(fā)生,提高患者生存質(zhì)量。但是在使用拉米夫定抗病毒期間,可以發(fā)生YMDD變異,HBD耐藥突變可致病情反彈,極少數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)病情惡化,特別是肝臟儲(chǔ)備功能下降的患者甚至出現(xiàn)肝功能衰竭。本文對(duì)40例拉米夫定治療過(guò)程中出現(xiàn)YMDD變異的失代償期乙型肝炎肝硬化患者采用2種核苷酸類藥物治療,12個(gè)月結(jié)果顯示:阿德福韋酯組肝功能ALT、AST、HBV DNA的改善顯著優(yōu)于拉米夫定組。拉米夫定組ALT、AST、HBV DNA改善不明顯,個(gè)別病例出現(xiàn)反復(fù)。拉米夫定對(duì)耐藥病毒株的敏感性下降,但仍然維持對(duì)野生株的敏感性。阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥的變異株有顯著的抑制作用,并且阿德福韋酯的療效呈時(shí)間依賴性,治療時(shí)間越長(zhǎng),效果越好;另外阿德福韋酯與拉米夫定耐藥基因位點(diǎn)無(wú)交叉,其在前兩年內(nèi)的耐藥突變的發(fā)生率低,無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。故對(duì)肝硬化,特別是失代償期肝硬化患者發(fā)生拉米夫定耐藥后,建議使用阿德福韋酯治療。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].實(shí)用肝臟病雜志,2006,9:8～18.

[2]陳翠英,劉曉平,戴二黑,等.拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志,2005,8:25.