黃文凡 文秀英 余 杰

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,武漢 430077

肝臟在維持機(jī)體糖脂代謝平衡中起重要作用,在胰島素抵抗時(shí),肝臟糖脂代謝發(fā)生紊亂,后者又加重胰島素抵抗,形成惡性循環(huán)。但其具體發(fā)生機(jī)制仍未明確。最近發(fā)現(xiàn),在胰島素抵抗的肝臟,轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的活性增加,一方面促進(jìn)糖異生相關(guān)基因的表達(dá),另一方面促進(jìn)肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)和脂肪合成基因的表達(dá)。因此,FoxO1基因可能成為改善肝臟胰島素抵抗的新靶點(diǎn)。本文就FoxO1轉(zhuǎn)錄因子在肝臟糖脂代謝中的作用綜述如下。

1 FoxO1的結(jié)構(gòu)和活性調(diào)節(jié)

1.1 FoxO1轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)

Fox基因(forkhead box)的名稱最初來自果蠅的“叉頭”突變[1],現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)90多個(gè)Fox基因。Fox轉(zhuǎn)錄因子家族屬于核受體亞家族,有17個(gè)亞家族成員,FoxA～Q[2]。Fox蛋白家族成員均具有高度保守的DNA 結(jié)合域,即“forkhead”保守區(qū),該區(qū)域由110個(gè)氨基酸和C端的轉(zhuǎn)活域組成;3個(gè)α-螺旋形成螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋(helix-turn-helix)結(jié)構(gòu),兩側(cè)各一個(gè)環(huán)狀的“翼”,即“winged-helix區(qū)”[3]。FoxO 轉(zhuǎn)錄因子亞家族的氨基酸序列中有 3個(gè)高度保守區(qū),包含PKB/Akt磷酸化基序。FoxO轉(zhuǎn)錄因子亞家族在哺乳動(dòng)物中有4個(gè)成員,即 FoxO1(FKH R)、FoxO3a(FKHRL1)、FoxO4(AFX)、FoxO6[4]。其中,FoxO1廣泛表達(dá)于成人的各組織器官中,在肝臟大量表達(dá),是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要靶點(diǎn)[5]。

1.2 FoxO1轉(zhuǎn)錄因子活性的調(diào)節(jié)

FoxO1轉(zhuǎn)錄因子在生物體中具有多種重要的功能,其精密調(diào)節(jié)是通過翻譯后修飾(PTMs)的復(fù)雜聯(lián)動(dòng)完成的,包括磷酸化、乙?；头核鼗?而磷酸化/去磷酸化在FoxO1蛋白分子的亞細(xì)胞定位和轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用。

FoxO1是胰島素/胰島素樣生長因子-1(INS/IGF-1)信號(hào)通路中的下游分子,其上游主要受PI3K/Akt調(diào)控[6]。FoxO1蛋白包含3個(gè)高度保守的PKB/Akt磷酸化位點(diǎn)(對(duì)應(yīng)于人類 FoxO1的 Thr24、Ser256和Ser319)[7]。胰島素、IGF-1和(或)其他轉(zhuǎn)錄因子與其特異的酪氨酸激酶受體結(jié)合后激活A(yù)kt,活化的Akt磷酸化這3個(gè)位點(diǎn)而導(dǎo)致FoxO1蛋白從細(xì)胞核易位到細(xì)胞質(zhì)中,從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性,導(dǎo)致FoxO1靶基因的表達(dá)下降[8],這是FoxO1轉(zhuǎn)錄活性受到負(fù)性調(diào)節(jié)的主要機(jī)制。PKB活性降低時(shí),FoxO1主要在細(xì)胞核內(nèi)呈去磷酸化狀態(tài),表明PKB介導(dǎo)的磷酸化誘導(dǎo)了FoxO1蛋白從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的重新定位,保持其轉(zhuǎn)錄活性。另外,同樣依賴PI3K激活的血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶(serum and glucocorticoid-inducible kinase,SGK)也能磷酸化FoxO1[9]。

FoxO亞家族蛋白分子的轉(zhuǎn)錄活性還受到乙?；?去乙?；揎椀恼{(diào)節(jié)。FoxO1的乙?；l(fā)生在DNA結(jié)合區(qū)的賴氨酸殘基上[10]。乙?；梢越档瓦@些DNA結(jié)合區(qū)的親和力而減少轉(zhuǎn)錄活性。有報(bào)道[11]顯示,FoxO1能被核共激活劑CBP/p300乙酰化,而乙?；腇oxO1可被NAD相關(guān)的脫乙酰基酶(Sirtuin)SIRT1和SIRT2脫乙?；痆12]。乙?；饔檬笷oxO定位于核內(nèi)并阻止FoxO被泛素化而降解。

2 FoxO1在肝臟糖代謝中的作用

2.1 FoxO1對(duì)糖代謝的直接作用

有研究[13]表明,forkhead蛋白與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)啟動(dòng)子中的胰島素反應(yīng)序列(IRSs)相互作用,這一信號(hào)通過PI3K及下游的PKB/Akt調(diào)控胰島素對(duì)基因表達(dá)的作用。正常小鼠空腹后,肝臟FoxO1 mRNA水平增加[14]。FoxO1表達(dá)增加促進(jìn)空腹時(shí)肝臟糖異生,這對(duì)維持血糖的正常水平至關(guān)重要。FoxO1蛋白通過與糖異生關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)基因啟動(dòng)子的胰島素反應(yīng)元件(insulin response element,IRE)結(jié)合,調(diào)節(jié)這兩種基因的表達(dá)[15]。激活FoxO1能夠增加PEPCK和G6Pase表達(dá)。FoxO1載體處理和過度表達(dá)FoxO1突變體的小鼠肝臟FoxO1表達(dá)增加,導(dǎo)致PEPCK和G6Pase表達(dá)增加,使葡萄糖和胰島素水平增加[16]。胰島素抵抗時(shí),胰島素磷酸化肝臟FoxO1的能力受損,FoxO1定位于核內(nèi)并刺激糖異生基因表達(dá),導(dǎo)致HGP增多。抑制db/db的小鼠和H4IIE細(xì)胞中的FoxO1通過抑制糖異生基因的表達(dá),降低空腹血糖水平[17]。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中,反義寡核苷酸誘導(dǎo)FoxO1活性抑制改善了葡萄糖耐量和肝臟及外周組織胰島素的作用,同時(shí)伴隨PEPCK和G6Pase表達(dá)水平降低[18]。特異性的鈍化肝臟FoxO1基因的小鼠顯示肝臟葡萄糖產(chǎn)生減少及血糖降低[19]。

另外,FoxO1也能改變葡萄糖激酶(GK)和其他參與葡萄糖代謝的基因表達(dá),通過糖酵解,磷酸戊糖旁路,脂肪形成和膽固醇合成通路[16]。報(bào)告基因和ChIP研究[20]表明FoxO1結(jié)合GK啟動(dòng)子,FoxO1轉(zhuǎn)基因小鼠證實(shí)FoxO1下調(diào)GK和其他參與葡萄糖利用的基因表達(dá)[16]。對(duì)靶向中斷肝臟FoxO1的小鼠遺傳學(xué)研究也支持這一觀點(diǎn)[19]。

2.2 FoxO1對(duì)糖代謝的間接作用

除了與DNA靶位點(diǎn)直接結(jié)合并刺激靶基因的轉(zhuǎn)錄,FoxO1蛋白與其他轉(zhuǎn)錄因子和共激活蛋白相互作用并調(diào)節(jié)其功能,包括調(diào)控肝臟基因表達(dá)至關(guān)重要的因子[16]。最近報(bào)道,FoxO1除了直接結(jié)合到糖異生基因啟動(dòng)子并激活葡萄糖產(chǎn)生過程,一些共激活因子,如PGC-1α和C/EBPα也可以通過與FoxO1的Forhead域結(jié)合調(diào)控糖異生過程。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1,PGC-1)家族對(duì)細(xì)胞能量代謝具有多重調(diào)控作用,包括線粒體生化功能、肝臟糖異生作用及脂肪酸β氧化等[21]。作為PGC-1家族的第一個(gè)成員,PGC-1α(含798個(gè)氨基酸)最初被認(rèn)為是一種能與核受體PPAR 7共同作用的蛋白[22],廣泛表達(dá)于高能量需求且富含線粒體的組織。正常情況下,肝臟PGC-1α的表達(dá)低于其他有氧代謝組織,而禁食后,肝臟PGC-1α的表達(dá)急劇上升[23]。PGC-1α在糖尿病或胰島素信號(hào)缺失的模型中表達(dá)增加,能夠激活大鼠肝臟和肝細(xì)胞糖異生相關(guān)基因的表達(dá)。胰島素通過多種機(jī)制調(diào)控PGC-1α的表達(dá),包括FoxO1的鈍化作用[24]。缺失FoxO1的小鼠其 PGC-1α的表達(dá)也降低[19]。有研究[25]發(fā)現(xiàn),PGC-1α是 FoxO1的直接共激活因子。AdPGC-1α+AdFOXO1(ADA)肝細(xì)胞顯示PEPCK、G6Pase表達(dá)明顯增加,表明PGC-1α誘導(dǎo)糖異生的能力需要與FoxO1相互作用。PGC-1α并不直接結(jié)合PEPCK和G6Pase啟動(dòng)子,而是促進(jìn)FoxO1、HNF4α等的轉(zhuǎn)錄活性[26]。抑制FoxO1導(dǎo)致PGC-1α促進(jìn)PEPCK表達(dá)的能力受損[25]。FoxO1誘導(dǎo)PEPCK和G6Pase的表達(dá),可能直接通過PGC-1α或與PGC-1α協(xié)調(diào)作用[24]。有研究[25]顯示,PGC-1α-FoxO1復(fù)合物對(duì)調(diào)控糖異生起重要作用,也被認(rèn)為是2型糖尿病抗糖異生治療可能的潛在靶點(diǎn)。

CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT enhancerbinding proteins,CCAAT/EBPs)家族,是一組亮氨酸拉鏈(bZIP)轉(zhuǎn)錄因子家族,C/EBPs蛋白的特征性結(jié)構(gòu)在于具有位于羧基端的bZIP結(jié)構(gòu)域[27]。自Lekstrom-himes等[28]在肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)C/EBPα以來,至今已發(fā)現(xiàn) C/EBPα、β、γ、δ、ε、ζ等6 種類型 。C/EBPs可以對(duì)基因轉(zhuǎn)錄存在正性和負(fù)性調(diào)控。其中C/EBPα被認(rèn)為是參與能量代謝的中心環(huán)節(jié),不僅可以調(diào)控糖異生途徑的關(guān)鍵酶,還可以調(diào)節(jié)胰島素受體基因的表達(dá)。基因敲除動(dòng)物模型結(jié)果顯示,C/EBPα缺失導(dǎo)致編碼糖原合成酶,如PEPCK、G6Pase的基因表達(dá)減少。大部分C/EBPα-/-新生小鼠由于糖原合成缺陷和糖異生受損,導(dǎo)致出生后迅速死亡[29]。FoxO1作為肝糖異生基因表達(dá)中C/EBPα的共激活劑,通過 forkhead域與 C/EBPα包含的 bZIP域的C端結(jié)合,FoxO1與C/EBPα直接相互作用、協(xié)作調(diào)控糖異生。共免疫沉淀試驗(yàn)顯示,C/EBPα與FoxO1相互作用,ChIP分析新生的肝臟證實(shí) C/EBPα-FoxO1復(fù)合物PEPCK啟動(dòng)子[30]。目前,關(guān)于C/EBPα與FoxO1之間的聯(lián)系的報(bào)道并不多,更深層的關(guān)系有待研究。

3 FoxO1在肝臟脂代謝中的作用

3.1 FoxO1在VLDL合成中的作用

2型糖尿病的血脂異常以三酰甘油(TG)升高為主,VLDL增多是眾多因素中的一個(gè)。胰島素抵抗時(shí),其調(diào)控 VLDL產(chǎn)生的能力受損,導(dǎo)致過多的VLDL分泌和血液中過多的TG顆粒積累[31]。然而,胰島素與VLDL過表達(dá)之間的潛在聯(lián)系仍然知之甚少。

肝臟VLDL的裝配需要微粒體TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(microsomal TG transfer protein,MTP),一種分子標(biāo)準(zhǔn)為88 kDa的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白,被認(rèn)為是一種分子伴侶。MTP催化脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至新生的載脂蛋白B(ApoB),這是肝臟產(chǎn)生VLDL的限速步驟,MTP不足能夠降低VLDL的分泌,而不依賴已合成的 ApoB水平[32]。Kamagate等[33]報(bào)道,MTP是FoxO1轉(zhuǎn)錄因子的靶點(diǎn),FoxO1介導(dǎo)胰島素依賴的肝MTP表達(dá),調(diào)控肝臟VLDL的產(chǎn)生。在體外培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞中顯示,FoxO1刺激肝臟MTP的產(chǎn)生,而胰島素則抑制其產(chǎn)生。這種作用與FoxO1結(jié)合MTP啟動(dòng)子上其靶位點(diǎn)而導(dǎo)致MTP啟動(dòng)子轉(zhuǎn)活的能力一致。FoxO1結(jié)合位點(diǎn)缺失或突變導(dǎo)致FoxO1不能結(jié)合到MTP啟動(dòng)子,從而阻止胰島素依賴的肝MTP產(chǎn)生調(diào)控。腺病毒介導(dǎo)或轉(zhuǎn)基因表達(dá)使FoxO1獲得功能,增加了肝MTP表達(dá)并促進(jìn)了ApoB分泌,這誘導(dǎo)了VLDL-TG數(shù)量和大小的增加。Altomonte等[34]也報(bào)道,FoxO1載體處理小鼠和FoxO1S253A轉(zhuǎn)基因小鼠顯示肝臟脂肪含量和 TG水平增加。相反,RNAi介導(dǎo)的肝臟FoxO1失功能抑制了小鼠肝臟MTP的表達(dá)并減少了VLDL-TG輸出[33]。

正常生理狀態(tài)下,餐后胰島素分泌增多,FoxO1被磷酸化并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞質(zhì)中,抑制肝MTP的表達(dá),從而減少VLDL-TG產(chǎn)生并限制餐后脂肪進(jìn)入血液。對(duì)于2型糖尿病,由于外周胰島素抵抗,FoxO1以去磷酸化狀態(tài)導(dǎo)致其核排除減少,增加了FoxO1的轉(zhuǎn)錄活性,促進(jìn)了肝MTP和VLDL產(chǎn)生過多。數(shù)據(jù)表明,胰島素抵抗肝臟中不受限制的FoxO1活性在胰島素作用受損與過度的VLDL-TG分泌之間發(fā)揮重要作用[33]。Samuel等[18]報(bào)道,選擇性的抑制FoxO1能顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的脂代謝。在胰島素受體缺失的糖尿病小鼠中,FoxO1單倍劑量不足能保護(hù)免受高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗和脂代謝紊亂[34]。

3.2 FoxO1對(duì)肝臟其他脂代謝基因的作用

除了對(duì)肝臟VLDL-TG產(chǎn)生的影響,FoxO1活性增加造成肝臟脂肪沉積可能與其參與脂肪形成基因的表達(dá)有關(guān),包括固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰CoA羧化酶(ACC)等。在轉(zhuǎn)基因表達(dá)FoxO1或腺病毒介導(dǎo)的肝臟FoxO1產(chǎn)生的小鼠中,檢測發(fā)現(xiàn)編碼 SREBP-1c、FAS、ACC的基因表達(dá)也增加了[14]。過表達(dá)FoxO1的小鼠肝臟脂肪沉積增加可能是由于誘導(dǎo)了 PGC-1β,而 PGC-1β是 SREBP-1c調(diào)節(jié)肝臟脂肪形成所需的共激活物[14]。核受體蛋白肝X受體(LXR)在調(diào)節(jié)膽固醇和胰島素對(duì)SREBP-1c影響中發(fā)揮重要作用,FoxO1可能是通過損傷LXR的功能間接作用于SREBP-1c[35]。

綜上所述,FoxO1是肝臟用來監(jiān)測脂質(zhì)和葡萄糖代謝與循環(huán)胰島素水平的傳感器。目前的研究提供了肝臟代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子FoxO1通過多重機(jī)制調(diào)控肝臟糖脂代謝。肝臟FoxO1的雙重作用可能是作為轉(zhuǎn)錄因子或共調(diào)控因子而發(fā)揮其功能,FoxO1在肝臟中的作用還需要更深入的研究。

[1] WEIGEL D,JüRGENS G,KüT TNER F,et al.The homeotic gene fork head encodes a nuclear protein and is expressed in the terminal regions of the Drosophila embryo[J].Cell,1989,57(4):645-658.

[2] KAESTNER KH,KNOCHEL W,M ARTINEZ DE.Unified nomenclature for the winged helix/forkhead transcription factors[J].Gene Dev,2000,14(2):142-146.

[3] CLARK K L,HALAY ED,LAI E,et al.Co-crystal structure of the HNF-3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5[J].Nature,1993,364(6436):412-420.

[4] JACOBS FM,van der HEIDE LP,WIJCHERS PJ,et al.FoxO6,a novel member of the FoxO class of transcription factors with distinct shuttling dynamics[J].J Biol Chem,2003,278(38):35959-35967.

[5] NAKAE J,PARK BC,ACCILI D.Insulin stimulates phosphorylation of the forkhead transcription factor FKHR on serine253 through a wortmanninsensitive pathway[J].J Biol Chem,1999,274(23):15982-15985.

[6] 黃荷,夏寧.FoxO1對(duì)糖尿病胰腺β細(xì)胞的作用[J].內(nèi)科,2009,4(3):404-407.

[7] BRUNET A,BONNI A,ZIGMOND MJ,et al.Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor[J].Cell,1999,96(6):857-868.

[8] ZHAO X,GAN L,PAN H,et al.Multiple elements regulate nuclear/cytoplasmic shuttling of FOXO1:characterization of phosphorylation and 14-3-3-dependent and-independent mechanisms[J].Biochem J,2004,378(Pt 3):839-849.

[9] CANTLEY LC.The phosphoinositide 3-kinase pathway[J].Science,2002,296(5573):1655-1657.

[10] FUKUOKA M,DAITOKU H,HATTA M,et al.Negative regulation offorkhead transcription factorAFX(Foxo4)by CBP induced acetylation[J].Int J M ol Med,2003,12(4):503-508.

[11] CHAN HM,la T HANGNE NB.p300/CBP proteins:HAT s for transcriptional bridges and scaffolds[J].J Cell Sci,2001,114(Pt 13):2363-2373.

[12] BRUNET A,SWEENEY LB,STURGILL JF,et al.S-tress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase[J].Science,2004,303(5666):2011-2015.

[13] CICHY SB,UDDIN S,DANILKOVICH A,et al.Protein kinase B/Akt mediates effects of insulin on hepatic insulin-like growth factor-binding protein-1 gene expression through a conserved insulin response sequence[J].J Biol Chem,1998,273(11):6482-6487.

[14] Q U S,ALTOMONTE J,PERDOMO G,et al.Aberrant Forkhead Box O1 Function Is Associated with Impaired Hepatic Metabolism[J].Endocrinology,2006,147(12):5641-5652.

[15] HALL RK,YAM ASAKI T,KUCERA T,et al.Regulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase and insulinlike growth factor-binding protein-1 gene expression by insulin.The role of winged helix/forkhead proteins[J].J Biol Chem,2000,275(39):30169-30175.

[16] ZHANG W,PATIL S,CHAUHAN B,et al.FoxO1 regulates multiple metabolic pathways in the liver:effects on gluconeogenic,glycolytic,and lipogenic gene expression[J].J Biol Chem,2006,281(15):10105-10117.

[17] ALTOMONTE J,RICHT ER A,HARBARAN S,et al.Inhibition of Foxo1 function is associated with improved fasting glycemia in diabetic mice[J].Am J Physiol Endocrinol,2003,285(4):718-728.

[18] SAMUEL VT,CHOI CS,PHILLIPS TG,et al.Targeting foxo1 in mice using antisense oligonucleotide improves hepatic and peripheral insulin action[J].Diabetes,2006,55(7):2042-2050.

[19] M ATSUMOTO M,POCAI A,ROSSETTI L,et al.Impaired regulation of hepatic glucose production in mice lacking the forkhead transcription factor foxo1 in liver[J].Cell Metab,2007,6(3):208-216.

[20] GANJAM GK,DIMOVA EY,UNT ERM AN TG,et al.FOXO1 and HNF-4 are involved in regulation of hepatic glucokinase gene expression by resveratrol[J].J Biol Chem,2009,284(45):30783-30797.

[21] MIAO J,FANG S,BAE Y,et al.Functional inhibitory cross-talk between constitutive androstane receptor and hepatic nuclear factor-4 in hepatic lipid/glucose metabolism is mediated by competition for binding to the DR1 motif and to the common coactivators,GRIP-1 and PGC-1alpha[J].J Biol Chem,2006,281(21):14537-14546.

[22] PUIGSERVER P,WU Z,PARK CW,et al.A cold-inducible coactivator of nuclear re ceptors linked to white adaptive thermogenesis[J].Cell,1998,92(6):829-839.

[23] WENDE AR,HUSS JM,SCHAEFFER PJ,et al.PGC-1α coactivates PDK4 gene expression via the orphan nuclear receptor ERRα:a mechanism for transcriptional control of muscle glucose metabolism[J].Mol Cell Biol,2005,25(24):10684-10694.

[24] GROSS DN,van den HEUVEL AP,BIRNBAUM MJ.The role of FoxO in the regulation of metabolism[J].Oncogene,2008,27(16):2320-2336.

[25] PUIGSERVER P,RHEE J,DONOVAN J,et al.Insulinregulated hepatic gluconeogenesis through FOXO1 PGC-1alpha interaction[J].Nature,2003,423(6939):550-555.

[26] CHAKRAVA RTY K,CASSUTO H,RESHEF L,et al.Factors that control the tissue-specific transcription of the gene for phosphoenolpyruvate carboxykinase-C[J].Crit Rev Biochem Mol Biol,2005,40(3):129-154.

[27] TAKIGUCHI M.The C/EBP family of transcription factors inthe liver and other organs[J].Int J Exp Pathol,1998,79(6):369-391.

[28] LEKSTROM-HIM ES J,XANT HOPOULOS KG.Biological role of the CCAAT/enhancer-binding protein family of transcription factors[J].J Biol Chem,1998,273(44):28545-28548.

[29] WANG ND,FINEGOLD MJ,BRADLEY A,et al.Impaired energy homeostasis in C/EBP alpha knockout mice[J].Science,1995,269(5227):1108-1112.

[30] SEKINE K,CHEN YR,KOJIM A N,et al.Foxo1 links insulin signaling to C/EBPalpha and regulates gluconeogenesis during liver development[J].EM BO J,2007,26(15):3607-3615.

[31] KAMAGATE A,DONG HH.FoxO1 integrates insulin signaling to VLDL production[J].Cell Cycle,2008,7(20):3162-3170.

[32] LEUNG GK,Vé NIANT M,KIM SK,et al.A deficiency of microsomal triglyceride transfer protein reduces apolipoprotein B secretion[J].J Biol Chem,2000,275(11):7515-7520.

[33] KAMAGATE A,QU S,PERDOMO G,et al.FoxO1 mediates insulin-dependent regulation of hepatic VLDL production in mice[J].J Clin Invest,2008,118(6):2347-2364.

[34] ALTOM ONTE J,CONG L,HARBARAN S,et al.Foxo1 mediates insulin action on ApoC-III and triglyceride metabolism[J].J Clin Invest,2004,114(10):1493-1503.

[35] ZHANG L,PERDOMO G,KIM DH,et al.Proteomic analysis of fructose-induced fatty liver in hamsters[J].Metabolism,2008,57(8):1115-1124.