陶文娟

大量的活性化合物具有作為藥物治療的潛力，但在臨床應(yīng)用上很少取得滿意的效果，主要是因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w內(nèi)的生物利用度低[1]。這些復(fù)合物的生物活性主要取決于藥物的輸入方式和器官的生理代謝特征[2]。利用高分子化合物的疏水和親水性，以及高分子聚合物之間、聚合物和藥物之間、聚合物和溶劑之間或聚合物和生理介質(zhì)之間的相互作用，可設(shè)計(jì)出在特定組織、特定時(shí)間釋放藥物的智能化運(yùn)載系統(tǒng)[3]。

水凝膠是藥物運(yùn)載系統(tǒng)的一個(gè)典型代表，它在智能化藥物運(yùn)載方面無(wú)疑是理想的候選材料之一。利用親水性聚合物可制備出性能優(yōu)異的智能藥物運(yùn)載系統(tǒng)，但主要的問(wèn)題還是它們的生物可降解性和生物可相容性[4-5]。殼聚糖作為一種天然高分子在水凝膠中的應(yīng)用，近年受到了極大的關(guān)注，因?yàn)樗鼈兙哂辛己玫纳锵嗳菪?、低毒性以及可被人體內(nèi)酶降解的優(yōu)點(diǎn)，加之其得天獨(dú)厚的物理特征（如親水性、功能性氨基酸基團(tuán)和陽(yáng)離子凈電荷）使得殼聚糖高分子聚合物成為智能化運(yùn)載某些化合物（如肽、蛋白質(zhì)、抗原、寡核苷酸和基因）的完美工具[6]。本文就不同類型殼聚糖水凝膠的特性及其在臨床上用于局部藥物控釋的最新進(jìn)展做一綜述。

1 水凝膠

水凝膠是由高分子聚合物通過(guò)非共價(jià)鍵的物理結(jié)合或共價(jià)交聯(lián)鏈結(jié)合而交聯(lián)成的網(wǎng)絡(luò)，具有大量的親水性基團(tuán)，因而對(duì)水具有很高的親和力。能作為出色的藥物運(yùn)載工具是因?yàn)槠浔旧淼膬?yōu)異性：①聚合物鏈之間形成的物理或化學(xué)鍵使得水凝膠不易溶解；②完全舒展的水凝膠具有某些和活組織相似的物理性狀，如柔軟、富有彈性、低的生物流體界面張力，使其植入后對(duì)周?chē)M織不那么敏感；③表面和體液之間的低界面張力減少了蛋白質(zhì)吸附和細(xì)胞黏附，降低了負(fù)面免疫反應(yīng)的可能性；④廣泛用于水凝膠制備的聚合物（如聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚 2-羥乙基甲基丙烯酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯和聚丙烯酰胺等）均具有生物黏附特性，這能夠增強(qiáng)藥物的停留時(shí)間和組織滲透性；⑤由于水凝膠的生理化學(xué)性類似于原生細(xì)胞外基質(zhì)，可作為組織再生以及藥物載荷的輔助材料[4-6]。

2 殼聚糖水凝膠的制備

天然聚合物，如多糖和蛋白質(zhì)，作為結(jié)構(gòu)材料廣泛用于水凝膠制備，其優(yōu)點(diǎn)包括生物相容性、低毒性、易于酶降解。殼聚糖（C6H11O4N）n為白色或微黃色片狀固體，溶于酸，又稱可溶性甲殼質(zhì)、甲殼胺、幾丁聚糖等，是唯一的一種多功能天然陽(yáng)離子聚電解質(zhì)，廣泛用于農(nóng)業(yè)、食品工業(yè)、造紙和水處理方面。在生物醫(yī)學(xué)、藥物控釋和組織工程領(lǐng)域，也是最被廣泛應(yīng)用的多糖之一，主要是因?yàn)槠渚哂畜w內(nèi)可降解性、良好的成膜性、低毒性、生物相容性及一定的抗菌和抗腫瘤性等優(yōu)異性能。作為藥用輔料，其黏性、可壓性、流動(dòng)性和崩解性均非常符合藥物的制備和運(yùn)載條件。決定殼聚糖物理化學(xué)性質(zhì)和生物活性的主要因素是其分子量、乙酰度和濃度，以及外界的溫度和pH，例如殼聚糖的伸展性和剛性很大程度上取決于殼聚糖的分子量和乙酰度。作為一種陽(yáng)離子多糖，殼聚糖分子在溶液中存在四種相互作用力：疏水作用、范德華力、氫鍵和靜電作用。殼聚糖的生物活性、絮凝和吸附等特性都可在水溶液中得以體現(xiàn)，在藥物運(yùn)載系統(tǒng)中，如何調(diào)控和平衡殼聚糖分子和金屬離子、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和細(xì)菌之間的相互作用尤為重要[6]。

2.1 物理網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

為了制備出優(yōu)質(zhì)的殼聚糖水凝膠，殼聚糖聚合物網(wǎng)絡(luò)必須滿足兩個(gè)條件：⑴在熱分子網(wǎng)絡(luò)中，跨鏈的作用強(qiáng)度足夠形成半永久性連接點(diǎn)；⑵殼聚糖網(wǎng)絡(luò)能夠充分地吸收和駐留水分子[7]。

2.1.1 離子負(fù)荷體 殼聚糖帶有陽(yáng)離子氨基酸基團(tuán)，可以和帶陰離子的小分子形成混合的離子帶電復(fù)合體。帶電基團(tuán)的相互作用可以改變水凝膠的特性，主要取決于陰離子的電荷密度、帶陰離子材料的體積、殼聚糖的濃度及其脫乙酰度[8]。小分子和殼聚糖的總電荷密度直接受到環(huán)境酸堿度和各材料的酸堿解離常數(shù)影響。解離常數(shù) 6.3 左右時(shí)，殼聚糖幾乎不帶電，這限制了其形成離子復(fù)合體的能力，降低了其在生理?xiàng)l件的利用[9]。這也說(shuō)明，可以通過(guò)改變某一材料的特性，如酸堿敏感性，而改變整個(gè)水凝膠復(fù)合的特性。

2.1.2 高分子電解質(zhì)復(fù)合物 高分子電解質(zhì)聚合物形成靜電與殼聚糖相互作用，其結(jié)合力度遠(yuǎn)強(qiáng)于其他水凝膠中普通材料之間的黏附結(jié)合，非常直接并且可逆，在安全方面的隱患相對(duì)較小。殼聚糖基高分子電解質(zhì)聚合物的成分主要是水溶性的陰離子大分子，如 DNA、陰離子多糖、陰離子大分子（如海藻酸鈉）、聚糖（硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素、果膠、硫酸葡聚糖、黃原膠等）、蛋白質(zhì)（如明膠、白蛋白、絲素蛋白、角蛋白、膠原）和陰離子合成聚合物（如聚丙烯酸）。這些化合物的穩(wěn)定性依賴于電荷密度、溶劑、離子強(qiáng)度、pH 值和溫度等[10]。選擇復(fù)合物的陰離子分子材料主要依賴于其在生理?xiàng)l件所能帶的電荷。

2.1.3 物理混合物 除了多聚物特異的物理作用外，殼聚糖還可以和其他水溶性非離子聚合物（如聚乙烯醇等）形成水凝膠。最近，一種新的水凝膠由殼聚糖與聚乙烯亞胺聚合而成。多聚物與殼聚糖混合后，5 min 內(nèi)即能形成三維的水凝膠，在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境下可穩(wěn)定支持基層胎兒骨骼細(xì)胞的生長(zhǎng)。該凝膠結(jié)構(gòu)是由殼聚糖－殼聚糖的相互作用所支撐，因?yàn)闅ぞ厶窃跊](méi)有其他多聚物分子存在下，本身即可形成水凝膠[11]。

2.1.4 熱可逆凝膠 熱可逆水凝膠系統(tǒng)（thermoreversible gels）中聚合物鏈?zhǔn)峭ㄟ^(guò)范德華力或氫鍵交聯(lián)而不是通過(guò)共價(jià)鍵。其優(yōu)點(diǎn)是，溫度的變化（從 4～100 ℃）不會(huì)產(chǎn)生溶膠－凝膠相變，即在溫度較高時(shí)形成凝膠，溫度較低時(shí)形成溶膠。Pluronics?和Tetronics?是最常用的熱可逆水凝膠，具有良好的生物可降解性，通過(guò)溫度調(diào)節(jié)溶膠－凝膠相變，使其成為注射用藥物控釋載體的極佳選擇，如用溫度敏感的甘油磷酸鹽和殼聚糖可物理混合熱可逆水凝膠用于水介質(zhì)中[12]。最近，其他熱可逆水凝膠也陸續(xù)被開(kāi)發(fā)，如利用殼聚糖共聚物混合多聚 N-異丙基丙烯酰胺和泊洛沙姆，這被認(rèn)為是制備可逆水凝膠的極佳方案。

2.2 交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

外強(qiáng)度很大的殼聚糖水凝膠可以通過(guò)共價(jià)鍵交聯(lián)制備成不可逆的網(wǎng)絡(luò)，以下介紹幾種不可逆殼聚糖水凝膠的制備方式。

2.2.1 化學(xué)交聯(lián) 化學(xué)交聯(lián)是利用聚合物鏈共價(jià)結(jié)合而形成永久性的凝膠網(wǎng)絡(luò)，交聯(lián)的殼聚糖網(wǎng)絡(luò)可以利用現(xiàn)有氨基、羥基和交聯(lián)劑形成連接[13]。

2.2.2 小分子交聯(lián)劑 許多雙功能小分子被用于殼聚糖聚合物的交聯(lián)，如戊二醛、二縮水甘油醚、二異氰酸酯、丙烯酸酯等[12]。這些水凝膠的機(jī)械性相對(duì)于物理性水凝膠來(lái)說(shuō)得到了很大的提高，但很多交聯(lián)劑的生物相容性及在體內(nèi)的活動(dòng)并不太清楚，甚至有高生物毒性。一種新的優(yōu)良的天然生物交聯(lián)劑——京尼平（genipin），是梔子苷經(jīng) β-葡萄糖苷酶水解后生成的環(huán)烯醚萜類化合物，與殼聚糖混合成的水凝膠，毒性遠(yuǎn)低于戊二醛和其他常用化學(xué)交聯(lián)劑[13]。

2.2.3 聚合物-聚合物交聯(lián) 為了盡量減少使用交聯(lián)劑分子，聚合物自身所帶的官能團(tuán)得到了關(guān)注，這可用于制備共價(jià)鍵結(jié)合的水凝膠。殼聚糖和透明質(zhì)酸通過(guò)原位聚合物－聚合物連接可制備成具有生物降解性的水凝膠。N-琥珀酰殼聚糖醛和透明質(zhì)酸混合后會(huì)形成 Schiff 堿，在生理酸堿度條件下，該水凝膠至少可以穩(wěn)定 4 周。類似的方法也適用于其他水凝膠制備系統(tǒng)，如纖維素和海藻酸鈉混合系統(tǒng)[14]。

2.2.4 光交聯(lián) 聚合物自身所帶的光敏感的官能團(tuán)在水凝膠制備中也有良好的潛能。將這些活性官能團(tuán)加入殼聚糖后，聚合物經(jīng)紫外光照射而發(fā)生交聯(lián)，如殼聚糖－聚丙二醇水凝膠就是通過(guò)紫外光交聯(lián)。這種技術(shù)優(yōu)點(diǎn)非常突出，如易于形成、速度快、安全、低成本等。One 等通過(guò)功能化聚合物上的疊氮基團(tuán)制備成了光敏感的殼聚糖水凝膠。紫外線照射下，疊氮轉(zhuǎn)化為活性氮烯基團(tuán)，可以綁定到殼聚糖的自由氨基酸基團(tuán)上快速成膠，可以運(yùn)載生長(zhǎng)因子，具有良好的控釋能力[15]。

2.2.5 酶法交聯(lián) 盡管光敏聚合物材料的發(fā)展具有不可限量的前途，但仍有其局限。一種較為溫和的原位凝膠制備方法是用酶催化交聯(lián)反應(yīng)。最近，Jin 等[16]開(kāi)發(fā)出一種可注射的殼聚糖水凝膠，由水溶性殼聚糖衍生物和殼聚糖嫁接的乙醇酸和β-苯酚丙酸通過(guò)辣根過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶交聯(lián)。

2.3 藥物釋放的觸發(fā)

相對(duì)來(lái)說(shuō)，化學(xué)和生物學(xué)刺激更能精細(xì)地和有選擇性地控制藥物釋放。因此，在水凝膠制備中利用不同的物理和化學(xué)策略，無(wú)疑是開(kāi)發(fā)更好的藥物運(yùn)載系統(tǒng)所必須考慮的。目前，藥物釋放觸發(fā)方式主要有以下幾種：

2.3.1 pH 值響應(yīng)釋放 由于極端的 pH 值變化環(huán)境，使口服給藥釋放效率過(guò)低。這種環(huán)境下最好的藥物控釋方式是由 pH 值來(lái)觸發(fā)。中性或陰離子聚合物對(duì)酸環(huán)境下 pH 變化不太敏感，而帶正電荷的殼聚糖在酸環(huán)境下可以感應(yīng) pH值的變化。如戊二醛可使 N-（2-羧基苯甲烷）和殼聚糖交聯(lián)得到 pH 值敏感的水凝膠，用于藥物運(yùn)載[17]。

2.3.2 電場(chǎng)敏感釋放 電敏釋放是一種外部觸發(fā)藥物釋放的方式。在電場(chǎng)作用下，殼聚糖水凝膠形狀發(fā)生變化（收縮、膨脹、彎曲）使所載得到釋放。這樣就可以通過(guò)電信號(hào)的開(kāi)/關(guān)來(lái)控制藥物釋放[18]。雖然電敏殼聚糖水凝膠可通過(guò)調(diào)節(jié)電場(chǎng)達(dá)到藥物控釋效果，但在生理?xiàng)l件下達(dá)到有效的釋放率還有待研究。

2.3.3 酶響應(yīng)釋放 控制藥物釋放最好的方式應(yīng)該是通過(guò)身體不同組織部位的酶來(lái)調(diào)節(jié)。殼聚糖水凝膠已被用于結(jié)腸內(nèi)特定藥物釋放（如胰島素），其受局部組織活性酶的調(diào)控。例如運(yùn)載胰島素的殼聚糖膠囊，在大鼠的實(shí)驗(yàn)研究上發(fā)現(xiàn)，利用結(jié)腸內(nèi)特異的胰島素運(yùn)載方式，口服后在胃和小腸內(nèi)很穩(wěn)定[19]。

3 應(yīng)用

殼聚糖水凝膠運(yùn)載系統(tǒng)所具有的藥物釋放特征和生物化學(xué)特征，使其成為藥物運(yùn)載的極佳選擇。

3.1 皮下運(yùn)載

殼聚糖基水凝膠藥物運(yùn)載系統(tǒng)可以在體內(nèi)選擇性釋放藥物的能力，使其在皮下給藥和藥物植入領(lǐng)域成為首選材料。其缺失免疫原性和炎癥，更是其他皮下植入材料所不具備的優(yōu)點(diǎn)。殼聚糖水凝膠的研究重點(diǎn)主要集中在其生物可降解性系統(tǒng)[20]。這種水凝膠制備移用了多種化學(xué)材料和物理作用以達(dá)到藥物運(yùn)載和釋放的效果，如生長(zhǎng)因子的運(yùn)載[21]，癌癥的治療。Lee 等[22]開(kāi)發(fā)了一種與戊二醛交聯(lián)的殼聚糖基水凝膠，在植入乳腺癌的小鼠模型上測(cè)試得到了不錯(cuò)的效果。

3.2 口服給藥

該療法在體內(nèi)主要經(jīng)由口（口腔）、胃、小腸、結(jié)腸或器官給藥。水凝膠可以針對(duì)不同器官的生理環(huán)境和特征進(jìn)行藥物運(yùn)載方案設(shè)計(jì)。殼聚糖和殼聚糖水凝膠作為藥物運(yùn)載系統(tǒng)有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：pH 值的敏感性和黏附屬性。在通過(guò)胃腸道時(shí)，pH 值波動(dòng)較大，從 1 至 7.5，水凝膠隨 pH 值的變化而呈現(xiàn)不同的功能屬性[23]。通過(guò)調(diào)節(jié)水凝膠的溶脹反應(yīng)而在不同的酸堿環(huán)境下實(shí)現(xiàn)藥物控釋。

3.3 眼科藥物運(yùn)載

該新型液體制劑的開(kāi)發(fā)在眼睛局部給藥方式中得到了關(guān)注。相對(duì)于其他藥物而言，殼聚糖水凝膠具有較高的角膜滯留時(shí)間，雖然微米和納米運(yùn)載系統(tǒng)在眼科藥物運(yùn)載中受到了熱捧，但水凝膠在液態(tài)下可長(zhǎng)期貯存的優(yōu)點(diǎn)使其應(yīng)用前景也被大為看好。Cao 等[24]開(kāi)發(fā)一種原位的殼聚糖基熱敏感水凝膠，用于眼科藥物運(yùn)載，在兔的實(shí)驗(yàn)上很成功。

3.4 外皮給藥

為了避免不同胃腸道的惡劣環(huán)境，低分子量的藥物可以通過(guò)局部皮膚吸收的方式運(yùn)載。其主要優(yōu)點(diǎn)是藥物的持續(xù)釋放以及可以隨時(shí)通過(guò)移走水凝膠而中斷給藥，如 Glimepride作為第三代口服降糖磺酰脲類藥物，由于其難溶解而產(chǎn)生的生物利用度問(wèn)題，在水凝膠運(yùn)載系統(tǒng)中已經(jīng)顯示潛在的高效性?；铙w應(yīng)用于小鼠顯示，治療效果超過(guò) 48 h，提示了其臨床可能效力[25]。殼聚糖水凝膠還能運(yùn)載生物堿[26]和活性S 消旋普萘洛爾[27]。

3.5 傷口愈合

在傷口愈合護(hù)理過(guò)程中，理想敷料保護(hù)應(yīng)該是傷口不受細(xì)菌感染，具有一個(gè)潮濕的治療環(huán)境，并且藥物具有生物相容性。殼聚糖基材料，基于不同配方，可以加速傷口愈合，可能是因?yàn)槠淠軌蚣訌?qiáng)血管供應(yīng)和牽連更好的膠原纖維聚集細(xì)胞外基質(zhì)[28]。例如，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 2（FGF-2）可以通過(guò)激活毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞刺激血管新生[29]。

4 結(jié)論

隨著獨(dú)特的交聯(lián)機(jī)制的發(fā)展和誘導(dǎo)用于物理凝膠化的新分子開(kāi)發(fā)，制備出的水凝膠可以具有不同的孔隙度、機(jī)械強(qiáng)度和維度。我們主要綜述了殼聚糖的陽(yáng)離子特征，根據(jù)其特征賦予其在水凝膠制備中作為生物材料的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

特別是，這些方法可以用于局部藥物運(yùn)輸，選擇性地運(yùn)載特定的治療藥物，并精確地控制其靶組織的局部部位釋放。研究開(kāi)發(fā)具有可生物降解、生物相容性好、響應(yīng)速率高的藥物控釋用智能水凝膠是當(dāng)前藥物運(yùn)載系統(tǒng)的重點(diǎn)。事實(shí)上，殼聚糖已在腫瘤治療和組織再生中應(yīng)用的可注射的原位成膠系統(tǒng)中得到了廣泛的關(guān)注。在口服和眼科給藥系統(tǒng)中，其也是極佳的藥物運(yùn)輸工具。因此，進(jìn)一步的了解殼聚糖鏈網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)，無(wú)疑為下一代藥物運(yùn)載系統(tǒng)的發(fā)展提供了必不可少的基礎(chǔ)。通過(guò)了解不同藥物的裝載和釋放基本特征，我們可以設(shè)計(jì)出任何不同環(huán)境下的給藥系統(tǒng)。

值得注意的是，盡管殼聚糖作為藥物輔料使用的研究并不新鮮，但它在藥物市場(chǎng)上卻仍然沒(méi)有太多的產(chǎn)品銷(xiāo)售。糾結(jié)的問(wèn)題依然是，其裝載藥物的生物利用度以及載體本身的副作用。因此，一旦殼聚糖水凝膠制備的設(shè)計(jì)參數(shù)明確化，廉價(jià)、無(wú)毒、高效的殼聚糖水凝膠給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)將為臨床提供無(wú)可限量的輔助。

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