周學(xué)琴，段麗芳，張耀東，白 瑤（北京大學(xué)深圳醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518036）

在CYP450超家族中，CYP2C19（S-美芬妥英羥化酶,S-mephenytoin hydroxylase）遺傳多態(tài)性影響著許多臨床藥物的代謝，其活性存在明顯的個體差異，對不同個體的藥物治療作用、不良反應(yīng)及藥物毒性產(chǎn)生重要影響。本文主要對CYP2C19酶基因多態(tài)性及其與奧美拉唑代謝關(guān)系進行綜述。

1 CYP2C19基因多態(tài)性

CYP2C19是細胞色素氧化酶P450的主要成分之一，代謝一系列臨床上常用藥物，如美芬妥英、奧美拉唑、普奈洛爾、地西泮、去甲地西泮及舍曲林等。因其活性存在顯著的個體差異，表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性，從而產(chǎn)生血藥濃度的個體差異[1]。中國人常見的兩個CYP2C19等位基因多態(tài)性位點是CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3，分別為CYP2C19 第5外顯子G681A 和第4外顯子G636A 的點變異[2-3]。這些點變異導(dǎo)致酶活性下降，代謝底物的能力減低，血藥濃度增高，引起與血藥濃度相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)CYP2C19的基因型可以確定表型，CYP2C19*1/*1純合子代表的是強代謝者（extensive metabolisers, EM），CYP2C19*2/*2或CYP2C19*3/*3純合子代表的是弱代謝者（poor metabolisers, PM），CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3雜合子代表的是中間代謝者（IM），即雜合子強代謝者[2]。CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3這兩個突變可以完全解釋中國人群弱代謝者（PM）。CYP2C19強代謝者和弱代謝者表型可以通過檢測美芬妥英或奧美拉唑與其代謝物比例來確定。

2 CYP2C19基因型與奧美拉唑代謝及臨床療效關(guān)系

2.1 奧美拉唑的藥代動力學(xué)

奧美拉唑能抑制胃酸分泌，是目前應(yīng)用最為廣泛的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）之一，對H2受體阻滯劑治療無效的難治性潰瘍和Zouinger-Euison綜合征也有突出療效，其羥化代謝和S原子氧化代謝是兩條主要代謝途徑，主要代謝產(chǎn)物分別為5'-羥基奧美拉唑和奧美拉唑砜及少量硫醚代謝產(chǎn)物。

2.2 CYP2C19基因型與奧美拉唑代謝

奧美拉唑羥化代謝受CYP2C19遺傳基因調(diào)控。在CYP2C19 EM人群中，80%都是有CYP2C19代謝，CYP3A介導(dǎo)的S原子氧化則是CYP2C19 PM人群中的主要代謝途徑。奧美拉唑代謝存在顯著的個體差異，表現(xiàn)型為PM口服奧美拉唑的血藥濃度曲線下面積（AUC）值是EM的6～10 倍，CYP2C19的PM人群奧美拉唑的血藥濃度高于EM人群的5倍左右[4]，因而應(yīng)用等量奧美拉唑的PM者療效顯著優(yōu)于EM者[3]。CYP2C19 基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多樣性，等位基因的突變使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，表現(xiàn)為：正?；蚣兒献樱菊；蚺c突變基因雜合子＞突變基因純合子或雜合子，即通常所說的基因劑量效應(yīng)。

2.3 CYP2C19基因型與奧美拉唑臨床療效

研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑合用阿莫西林等抗生素治療幽門螺旋桿菌感染性消化道潰瘍患者，PM和EM雜合子愈合率明顯高于EM 純合子，表明奧美拉唑療效與CYP2C19 遺傳多態(tài)性有關(guān)[5]。只有加大奧美拉唑劑量才能提高EM純合子的治愈率，可見CYP2C19的遺傳多態(tài)性是影響奧美拉唑代謝和臨床效果的一個關(guān)鍵因素。對此，2005年Ohkusa等[6]通過對119名反流性食道炎日本患者的研究提出了不同意見：給予奧美拉唑10 mg或20 mg 6～10個月，對CYP2C19 PM、EM和IM在反流性食道炎的治愈率、癥狀改善以及藥物不良事件上沒有顯著性差異。研究認為日本患者對長期服用奧美拉唑耐受性好，不需要根據(jù)基因型來調(diào)整藥物劑量。而2006年美國學(xué)者在JAMA上發(fā)表研究結(jié)果顯示，長期大劑量使用PPI治療會增加髖部骨折的危險，并且劑量越大，骨折危險性越高[7]，這與PPI減少鈣的吸收有關(guān)，因此根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性應(yīng)用最小有效劑量治療有適應(yīng)證的患者有重要的臨床實際意義[7]。

2.4 CYP2C19新突變對奧美拉唑的影響

除在PM、IM和EM之間發(fā)現(xiàn)CYP2C19活性差異外，研究者在EM中也觀察到明顯的CYP2C19活性個體差異，奧美拉唑/5-羥基奧美拉唑比例（MR）在EM中波動在0～5之間[8]，在中國人群中也曾報道漢族EM的CYP2C19活性明顯高于侗族和傣族[9]。研究者推測可能由于存在新的突變。2006年Sim等[10]對CYP2C19 5'啟動子區(qū)進行測序，發(fā)現(xiàn)存在兩個SNPs（- 806C ＞ T and-3402C ＞ T），命名為CYP2C19*17。在瑞典人中的等位基因頻率是18%，在衣索比亞人中為17.9%，中國人為4.4%（68個樣本）。在大鼠中進一步研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*17可以特異性結(jié)合核蛋白使CYP2C19基因轉(zhuǎn)錄增多，這可能使CYP2C19活性增加。通過人體藥代動力學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，在瑞典人中MR在CYP2C19*1純合子中明顯高于CYP2C19*17純合子；同樣，在衣索比亞人中S/R美芬妥英比例也是CYP2C19*1純合子顯著高于CYP2C19*17純合子。因此，CYP2C19*17也許可以解釋EM病人中一些人對奧美拉唑療效不佳。根據(jù)研究者報道，CYP2C19*1純合子中MR比CYP2C19*17純合子高2倍，比CYP2C19*17雜合子高1.2倍[12]。因為奧美拉唑MR和AUC存在良好的相關(guān)性，因此根據(jù)MR可以預(yù)測CYP2C19*17對奧美拉唑AUC的影響。CYP2C19*17/*17 AUC是CYP2C19*1/*1的63%，是CYP2C19*1/*17的73%。CYP2C19*17/*17，CYP2C19*1/*17和 CYP2C19*1/*1的AUC分別是CYP2C19*1/*2的51%，69%和80%。

但CYP2C19*17攜帶者服用奧美拉唑時如何調(diào)整藥物劑量以及對疾病治療的影響等都尚未有研究。在今后的研究中可以對大樣本中國人群中CYP2C19基因新突變的頻率分布進行研究，并進一步根據(jù)對奧美拉唑藥代動力學(xué)的影響，計算在不同基因型人群中奧美拉唑的需要量，為臨床提供奧美拉唑的個體化用藥劑量提供參考，從而提高疾病治愈率，減少藥物不良反應(yīng)，提高藥物治療效率。

3 根據(jù)基因型設(shè)計給藥方案

為了根據(jù)基因型調(diào)節(jié)奧美拉唑劑量，需要檢測各基因型相對應(yīng)的清除率（Cl）、AUC或穩(wěn)態(tài)時谷濃度等指標(biāo)。整個人群的推薦平均給藥劑量（Dav）是各基因型人群劑量的加權(quán)平均數(shù)。

對于中國人[11]，31.7% 是CYP2C19 EM，48.5%是CYP2C19 IM，19.8%是CYP2C19 PM。因此，Dav= 0.317DEM+ 0.485DIM+ 0.198DPM。DPM/DEM= ClPM/ClEM；DIM/DEM= ClIM/ClEM；或 （AUCPM+ AUCEM）/2= AUCIM；AUCPM= 2AUCIM－AUCEM。因此DEM/%= 100/（0.1ClPM/ClEM+ 0.4ClIM/ClEM+ 0.5）。

根據(jù)研究報道，CYP2C19 PM、IM和EM藥物劑量分別為平均劑量的60%，100%和110%[12]。

目前中南大學(xué)臨床藥理研究所開發(fā)研制了個體化用藥芯片，其中就包括對CYP2C19的檢測，并在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院設(shè)立個體化用藥指導(dǎo)中心來指導(dǎo)臨床在劑量上的合理化用藥。涉及CYP2C19代謝的臨床藥物很多，奧美拉唑與這些藥物合并使用時，有關(guān)CYP2C19基因多態(tài)性在合理藥物劑量、減少不良反應(yīng)等方面的研究都有重要的臨床意義。

藥物代謝酶的多態(tài)性是藥物作用個體差異的分子基礎(chǔ)，研究人類細胞色素P450 酶系統(tǒng)氧化代謝多態(tài)性的遺傳分子機制不僅具有深遠的理論意義,同時具有重要的臨床實踐價值。CYP2C19 活性多態(tài)性研究已經(jīng)應(yīng)用于藥物劑量選擇上，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的CYP2C19多態(tài)性還不能完全解釋臨床如此眾多的個體差異。鑒定更多的CYP2C19多態(tài)性以及研究其與藥物的個體和種族差異的機制，如CYP2C19*17與CYP2C19 EM人群個體差異的關(guān)系，都將有利于指導(dǎo)臨床合理用藥，促進個體化給藥，提高藥物療效，減少不良反應(yīng)。

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