辛磊 湛先保 李兆申

血液凈化治療重癥急性胰腺炎的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

辛磊 湛先保 李兆申

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病情危重、預(yù)后兇險。目前認(rèn)為SAP的發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)促炎、抗炎機(jī)制紊亂密切相關(guān)，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)過度生成導(dǎo)致內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡在病程發(fā)展中起著重要作用。曾有研究試圖通過下調(diào)關(guān)鍵炎癥介質(zhì)達(dá)到抑制炎癥、控制病情的目的，但未取得成功[1]?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為SAP是整個炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)，治療應(yīng)大量清除各類炎癥介質(zhì)，恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。近年來，連續(xù)性血液凈化技術(shù)(continuous blood purification，CBP)應(yīng)用于SAP治療，不針對單一炎癥介質(zhì)，而是非選擇性地清除血液循環(huán)中過度表達(dá)的促炎和抗炎因子，降低其峰濃度，下調(diào)整個炎癥反應(yīng)，取得了良好的臨床效果?，F(xiàn)就其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

一、CBP治療SAP的原理

在SAP發(fā)病過程中，外來刺激損傷胰腺腺泡，激活胰酶，在造成胰腺損傷的同時，激活胰腺內(nèi)的炎癥細(xì)胞，使其釋放促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、血小板活化因子(PAF)、磷脂酶A2等，多種細(xì)胞因子發(fā)生“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”，并進(jìn)入血液循環(huán)，播散至其他器官，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，86% SAP患者發(fā)生SIRS，明顯高于輕癥急性胰腺炎[2]。這種不斷增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，微循環(huán)功能破壞，同時伴有二級介質(zhì)釋放，如花生四烯酸代謝產(chǎn)物、氧自由基等。各種炎性介質(zhì)對局部與全身血管張力及通透性產(chǎn)生顯著影響，逐步加重內(nèi)環(huán)境紊亂，最終發(fā)生多器官功能障礙綜合征(MODS)。MODS是SAP患者的首要死因[3]。

在SIRS不斷發(fā)展的同時，抗炎因子也大量產(chǎn)生，機(jī)體表現(xiàn)出免疫抑制，形成代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者體內(nèi)抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10和TGF-β、IL-1受體拮抗劑、TNF可溶性受體濃度增加，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)HLA-DR減少，CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少，患者表現(xiàn)出免疫反應(yīng)受損[4]。有研究認(rèn)為，早期SIRS產(chǎn)生后，CARS逐漸增強(qiáng)，形成混合拮抗反應(yīng)綜合征(mixed antagonists response syndrome，MARS)，達(dá)到暫時穩(wěn)態(tài)，之后SIRS消失、CARS持續(xù)增強(qiáng)并占優(yōu)勢。然而，也有觀點(diǎn)認(rèn)為在過度炎癥同時即可表現(xiàn)出免疫抑制[5]?？傊?，機(jī)體形成促炎和抗炎因子濃度升高，SIRS和CARS狀態(tài)同時或序貫出現(xiàn)，不僅造成了自身損傷，也降低了患者對外界打擊的反應(yīng)性。

隨著對SAP發(fā)病機(jī)制的深入探索，對其治療策略逐漸由首選手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)槭走x綜合治療[6]。細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)成為SAP治療的研究熱點(diǎn)與治療靶點(diǎn)，CBP技術(shù)就是其中得到廣泛應(yīng)用的一種治療方式。CBP是采用低阻力、高效能濾過器和吸附膜，以緩慢和連續(xù)的溶質(zhì)和水清除為特點(diǎn)的一組血液凈化方法的總稱。CBP不僅有利于維持內(nèi)環(huán)境和血流動力學(xué)穩(wěn)定，還可以通過對流和吸附作用，連續(xù)、有效清除患者體內(nèi)過度生成的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，恢復(fù)免疫活性細(xì)胞功能，重塑機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而改善SAP的癥狀。

二、CBP治療SAP的臨床療效

1．糾正炎癥紊亂：張鵬等[7]報(bào)告，SAP患者經(jīng)CBP 72 h治療后，血IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-5、IL-10、IL-13水平較治療前明顯降低，HLA-DR表達(dá)和單核細(xì)胞數(shù)升高，且患者體內(nèi)Th2類抗炎細(xì)胞因子相對于Th1類促炎細(xì)胞因子、IL-1、TNF-α水平下降顯著，提示CBP治療有利于改善SAP患者體內(nèi)的免疫抑制狀態(tài)，重建機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)，使用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治療能夠顯著降低急性壞死性胰腺炎(ANP)動物血漿中IL-6、IL-10等炎性介質(zhì)的濃度(P<0.01)。Tao等[9]的實(shí)驗(yàn)研究表明，單核細(xì)胞活性在ANP大鼠病情進(jìn)展中呈雙向波動，伴有血漿細(xì)胞因子的早期增多和晚期減少，CVVH雖然不能完全阻斷單核細(xì)胞的異常分泌細(xì)胞因子，但可發(fā)揮劑量依賴性調(diào)節(jié)作用，將細(xì)胞因子濃度維持于平穩(wěn)狀態(tài)，改善炎癥反應(yīng)的紊亂。

2．治療并發(fā)癥：SAP導(dǎo)致的炎癥失衡累及全身，肺臟是主要受累器官，表現(xiàn)為肺微血管床通透性增加、富含蛋白的滲出液漏入肺泡腔。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1/3的SAP患者伴發(fā)急性肺損傷(ALI)或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，60%的一周內(nèi)病死病例歸因于肺部并發(fā)癥[10]。CBP通過改善全身血流動力學(xué)、降低血液炎癥介質(zhì)濃度和外周血單核細(xì)胞活性，能夠減少肺損傷，糾正肺功能。對豬的胰腺炎相關(guān)性肺損傷研究表明，CVVH能夠降低間質(zhì)水腫、肺不張、出血程度，減少透明膜與微血栓的形成，延長生存時間[8]。一項(xiàng)回顧性臨床研究表明，SAP合并ARDS患者在接受CBP治療后，體內(nèi)大量炎性介質(zhì)被清除，胸腔液體容量減少，氧合指數(shù)和呼吸均有明顯的改善，血流動力學(xué)趨于穩(wěn)定[11]。

三、SAP時CBP的使用方法

1．開始時機(jī)與持續(xù)時間：對SAP患者進(jìn)行CBP治療的時機(jī)尚無定論。理論上認(rèn)為應(yīng)當(dāng)早期治療，以盡早阻斷炎癥反應(yīng)失衡狀態(tài)，防止出現(xiàn)ARDS、急性腎衰竭等并發(fā)癥；臨床上一般在出現(xiàn)休克或器官功能不全時開始使用。毛恩強(qiáng)等[12]研究發(fā)現(xiàn)，由于血濾可以降低促炎細(xì)胞因子而升高IL-10，SAP患者應(yīng)當(dāng)采取早期(72 h內(nèi))短時血液濾過，以避免持續(xù)血液濾過引起IL-10的大量釋放而造成免疫的過度抑制，增加感染機(jī)會，而暴發(fā)性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制是持續(xù)的SIRS狀態(tài)，則需要采取持續(xù)血液濾過。臨床實(shí)踐表明，CBP緩慢平穩(wěn)地清除水和溶質(zhì)，調(diào)節(jié)血液pH，滲透壓變化小，能夠改善患者血流動力學(xué)等全身狀況，不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的間歇性透析(intermittent hemodialysis，IHD)。

2．治療劑量：Ronco等[13]提出“峰值濃度假說”來指導(dǎo)膿毒血癥的血液濾過治療。根據(jù)此假說，血液凈化治療應(yīng)從“腎臟重癥監(jiān)護(hù)劑量”上升到“膿毒血癥重癥監(jiān)護(hù)劑量”，選用能夠迅速、大量清除循環(huán)中炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的技術(shù)。Li等[8]在豬ANP模型的研究表明，高通量濾過(100 ml·kg-1·h-1)比低通量濾過(20 ml·kg-1·h-1)更有利于清除炎癥介質(zhì)、改善血流動力學(xué)、提高生存率。李樹志等[11]的研究表明，高通量組(4 L/h)療效較低通量組(2 L/h)顯著(P<0.05)。Chen等[14]觀察20例SAP患者接受高容量血液濾過的治療效果，結(jié)果患者在治療后APACHEⅡ評分下降，平均動脈壓等血流動力學(xué)參數(shù)改善，提示患者生命體征趨于穩(wěn)定(P值均<0.05)。但由于這些研究未設(shè)立對照組，其療效尚沒有得到有力支持。

對高通量濾過的安全性尚有爭論，焦點(diǎn)集中在高通量對血流動力學(xué)的影響和高濾過對氨基酸、維生素以及藥物代謝的影響。目前臨床實(shí)踐中，高劑量的CBP治療策略還沒有得到廣泛應(yīng)用，公開報(bào)道的最高通量為85 ml·kg-1·h-1，持續(xù)時間不超過8 h[15]。其應(yīng)用尚需得到大規(guī)模臨床試驗(yàn)支持。

3．濾器和濾膜：為達(dá)到臨床所需的清除效果，傾向于選擇生物相容性好、吸附能力高、超濾系數(shù)大的產(chǎn)品。Teraoka等[16]使用去單核細(xì)胞血漿體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聚丙烯腈膜(PAN)、醋酸纖維膜(CTA)、聚甲基丙烯酸甲脂膜(PMMA)、聚砜膜(PS)均可濾過清除IL-1，清除能力順序?yàn)镻AN>CTA>PMMA>PS。近年來，配對血漿分離吸附法(coupled plasma filtration adsorption，CPFA)應(yīng)用于臨床。該技術(shù)將吸附過程與濾過分離，通過吸附能力較強(qiáng)的樹脂發(fā)揮清除血漿中促炎和抗炎分子的作用，對炎癥因子的清除能力遠(yuǎn)強(qiáng)于經(jīng)典CBP。何朝生等[17]研究發(fā)現(xiàn)，采用CVVH聯(lián)合CPFA治療SAP患者，患者TNF-α、IL-1、IL-6血漿濃度，APACHEⅡ評分，生存率均優(yōu)于CVVH治療組(P<0.05)。對MODS患者的治療也證實(shí)此治療方式的優(yōu)勢。CPFA有望成為今后CBP治療的有效選擇之一。

4．停用指證：CBP治療SAP的適應(yīng)證和停濾指征還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，少數(shù)回顧性研究中適應(yīng)證和停濾指征并不明確。實(shí)際應(yīng)用中，撤離指征的掌握往往較寬，常根據(jù)實(shí)際情況決定。一般在患者渡過危險期，臨床癥狀改善，體溫正常，血壓平穩(wěn)的情況下即結(jié)束治療。

炎癥失衡是SAP發(fā)病機(jī)制的核心，CBP技術(shù)能夠有效降低血漿中炎性介質(zhì)濃度，改善臟器功能，糾正免疫紊亂，是SAP綜合治療的重要手段。但其臨床使用尚無統(tǒng)一規(guī)范，迫切需要對SAP發(fā)病機(jī)制的深入研究和大規(guī)模臨床試驗(yàn)的論證。

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2009-06-04)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.01.026

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

湛先保，Email:zhanxianbao@hotmail.com