黃麗 趙嚴(yán) 王興鵬

胰腺腎素-血管緊張素系統(tǒng)與臨床疾病的相關(guān)性

黃麗 趙嚴(yán) 王興鵬

傳統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)被定義為循環(huán)相關(guān)系統(tǒng)，由血管緊張素原、腎素及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ及其受體等組成，主要參與調(diào)節(jié)血壓、水及電解質(zhì)平衡。近年研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體許多器官及組織如心、腎、腦、肝、肺、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)及胰腺[1]等局部存在RAS。胰腺局部RAS受多種生理和病理因子活化，通過自分泌、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌等途徑，在刺激胰腺細(xì)胞生長、分化、增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生活性氧，參與組織炎癥與纖維化及調(diào)節(jié)激素方面發(fā)揮重要作用[2]，并參與胰腺內(nèi)、外分泌功能的調(diào)節(jié)及多種胰腺相關(guān)疾病，如胰腺炎、糖尿病等的發(fā)生、發(fā)展。

一、胰腺局部RAS

1977年，Hojima最早在狗胰腺組織中觀察到血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的合成，后來陸續(xù)在小鼠、大鼠胰腺中發(fā)現(xiàn)局部RAS的存在。1991年Chappell在胰腺腺泡細(xì)胞中檢測出了包括腎素、2型AngⅡ受體(AT2)、1型AngⅡ受體亞型(AT1a、AT1b)在內(nèi)的RAS 成員的mRNA 表達(dá),還在胰腺AR42J細(xì)胞系中檢測到血管緊張素原和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，這是人類首次在同一個細(xì)胞系中檢測出全部RAS 成員[3]。晚近，Lam等[4]又證實(shí)了血管緊張素原和AT1亞型在人胰腺組織中的表達(dá)和定位，尤以胰島和胰腺導(dǎo)管顯著。

二、胰腺局部RAS系統(tǒng)生理功能及與臨床疾病相關(guān)性

1．急性胰腺炎(AP)：血液微循環(huán)障礙不僅可作為AP 始發(fā)因素，也在輕癥急性胰腺炎(MAP)向重癥急性胰腺炎(SAP)轉(zhuǎn)化過程中起著重要作用,而RAS激活是導(dǎo)致胰腺血液循環(huán)障礙的重要因素。AP時RAS系統(tǒng)激活,血漿中活性腎素含量升高,血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性升高,從而導(dǎo)致血漿AngⅡ濃度升高，且SAP較MAP血漿AngⅡ濃度升高更為顯著。Leung等[5]報道，實(shí)驗(yàn)性AP老鼠的胰腺RAS成員，尤其是血管緊張素原、AT1a和AT2表達(dá)增加，進(jìn)而影響AP發(fā)病時的病理變化。此外，有研究提示，胰腺RAS參與調(diào)節(jié)導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞的分泌：胰腺RAS通過AT1受體調(diào)節(jié)導(dǎo)管細(xì)胞陰離子分泌，AngⅡ劑量依賴性地增加淀粉酶的分泌和1，3，4-三磷酸肌醇的生產(chǎn)，該效應(yīng)可被洛沙坦(AT1受體拮抗劑)抑制，不能被CGP42112 (AT2受體拮抗劑)阻止[6]。近來，在離體老鼠胰腺腺泡中，發(fā)現(xiàn)AT1、AT2和血管緊張素原，且外源性AngⅡ可促進(jìn)該細(xì)胞淀粉酶及脂肪酶的分泌[7]。故AP時AngⅡ增加也可促進(jìn)淀粉酶及脂肪酶分泌，加重AP時的自身消化。

拮抗RAS可阻斷AP的炎癥反應(yīng)及病理損傷。在老鼠急性梗阻性胰腺炎的模型中，AngⅡ可能通過AT1介導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化依賴的NF-κB的激活，最終促進(jìn)了胰腺炎進(jìn)展過程中前炎癥反應(yīng)。沙拉新(非特異性的AT1、AT2受體拮抗劑)可改善AP所致的損傷[8]，可能是通過抑制氧自由基激活RAS；洛沙坦(AT1、AT2拮抗劑)可減少胰腺炎所致氧化應(yīng)激，可能是通過改善胰腺微循環(huán)，減少AT1介導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ氧化依賴的氧自由基的產(chǎn)生[9]。

2．慢性胰腺炎(CP)：CP系指胰腺反復(fù)性或持續(xù)性炎性病變導(dǎo)致的胰腺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性纖維化。胰腺星狀細(xì)胞(PSCs)是參與胰腺纖維化發(fā)生的主要效應(yīng)細(xì)胞。CP時亦存在胰腺局部組織RAS激活，且有研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)可能通過抑制PSC活化減弱慢性胰腺炎所致的炎癥損傷及纖維化。

張汝玲等[10]應(yīng)用AT1 拮抗劑洛沙坦干預(yù)大鼠實(shí)驗(yàn)性胰腺纖維化，發(fā)現(xiàn)洛沙坦可明顯改善三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠胰腺炎癥反應(yīng)及纖維化形成,降低胰腺組織炎癥細(xì)胞浸潤、腺泡細(xì)胞壞死及纖維化程度,并且能降低血清淀粉酶水平，下調(diào)AT1 mRNA和蛋白的表達(dá)，而且,隨治療時間的延長其抗纖維化作用越明顯。魯臨等[11]也報道，新鮮分離的PSCs不表達(dá)AT1和AT2,培養(yǎng)活化的PSCs僅表達(dá)AT1而不表達(dá)AT2,表明AT1為活化的PSCs惟一的AngⅡ受體，AngⅡ僅通過活化PSCs的AT1介導(dǎo)胰腺纖維化。Chan等[12]報道，在慢性缺氧致胰腺炎大鼠模型中，胰腺組織中血管緊張素原表達(dá)增加，AT1b和AT2選擇性上調(diào)，使胰腺微循環(huán)血管進(jìn)一步收縮，加劇組織缺血缺氧。

ACEI在動物實(shí)驗(yàn)中可有效減輕AP和CP時對胰腺組織的損傷，緩解胰腺纖維化，但其尚可引起藥物性胰腺炎，且SAP患者，常存在血容量不足，藥物對血壓的影響也需引起重視，所以，ACEI是否能應(yīng)用于臨床有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3．胰腺腫瘤：在人胰腺癌細(xì)胞株AR42J細(xì)胞中，阻斷AT1會增加釩酸鹽抑制的酪氨酸磷酸酶活性[13]；AngⅡ可引起活化的胰島素受體磷酸化,且AT2拮抗劑PD123319和酪氨酸磷酸酶阻滯劑可以抵消該反應(yīng)[14]。提示胰腺RAS通過不同血管緊張素受體亞型和多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑平衡胰腺外分泌腺泡細(xì)胞生長。

Lan等[15]在人胰腺內(nèi)分泌腫瘤中也觀察到了胰島細(xì)胞和胰腺導(dǎo)管細(xì)胞中血管緊張素原、AT1和AT2表達(dá)上調(diào)，而抑制ACE活性可以調(diào)節(jié)胰腺腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和基因表達(dá)。

4．糖尿?。簝?nèi)分泌胰腺中也可檢測到有功能的局部RAS存在[16]。胰島血流不僅供應(yīng)自身營養(yǎng)和氧氣，還傳遞外界信號如血糖來調(diào)節(jié)胰島素分泌、維持血糖平衡。同樣，流經(jīng)胰島的血流也將其產(chǎn)生的激素，如生長抑素、前列腺素帶到循環(huán)系統(tǒng)中。因此，胰島血供對維持其功能很重要。

某些病理條件如缺氧、高血糖、高血脂、糖尿病、高體重、高血壓及胰腺局部炎性反應(yīng)下胰腺局部RAS被異常激活，進(jìn)而通過改變胰島血流動力、減少前胰島素生物合成、增加氧化應(yīng)激、纖維化及胰島細(xì)胞凋亡等機(jī)制導(dǎo)致胰島功能失調(diào)。

給離體大鼠胰腺灌注ACEI依那普利，結(jié)果發(fā)現(xiàn)整個胰腺血流,尤其是胰島微循環(huán)的血流明顯增加，接著向該離體大鼠胰腺補(bǔ)充AngⅡ，引起血管明顯收縮，后者進(jìn)一步引起葡萄糖刺激的胰島素分泌第一時相減少[17]，提示胰島較外分泌胰腺的微循環(huán)產(chǎn)生更多AngⅡ，血流更易受損，對ACEI更敏感，胰腺局部RAS 可能通過調(diào)節(jié)胰腺血流分布，進(jìn)而影響胰島細(xì)胞胰島素的合成和釋放。亦有報道卡托普利和厄貝沙坦 ( AT1拮抗劑)可選擇性促進(jìn)胰島血流、胰島素分泌和血糖耐受[18]。

AT2存在于胰島周邊，定位于分泌生長抑素的δ細(xì)胞， Wong等[19]研究顯示，AngⅡ劑量依賴地刺激RIN-14B細(xì)胞分泌生長抑素，AT2受體拮抗劑CGP42112能完全阻斷這一刺激效應(yīng)。

與其他組織相比，胰島內(nèi)在抗氧化能力較低，ACEI可通過抑制NADPH氧化酶誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激顯著減輕胰島纖維化、胰島內(nèi)氧化應(yīng)激、胰島細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減少胰島β細(xì)胞含量丟失，改善胰島素分泌，最終改善葡萄糖耐量，AT1和AT2受體可能均參與這些保護(hù)作用[20]。

但活化的胰腺局部RAS在多大程度上參與了胰島功能失調(diào)及糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程，目前還不清楚，深入研究將會為探討糖尿病的發(fā)病機(jī)制和治療提供新的思路。

三、展望

正常條件下，胰腺局部RAS 和存在于循環(huán)系統(tǒng)及其他組織器官的RAS一樣，具有多種重要的生理功能。但是，如果胰腺局部RAS 在某些病理條件下被異常激活，就會喪失對胰腺功能正常的生理調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致多種胰腺相關(guān)疾病，如急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，故胰腺組織局部RAS有望成為治療胰腺疾病新的方向和靶點(diǎn)。

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2009-04-15)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.01.024

201620 上海,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院松江南院消化科(黃麗、趙嚴(yán)、王興鵬)；同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化科(王興鵬)