吳小凡,陳韻岱,柳弘,葛長(zhǎng)江 ,譚凱,呂樹錚

慢性穩(wěn)定性心絞痛患者妊娠相關(guān)蛋白-A水平及其與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性＊＊

吳小凡,陳韻岱,柳弘,葛長(zhǎng)江 ,譚凱,呂樹錚

目的：探討慢性穩(wěn)定性心絞痛(CSA)患者妊娠相關(guān)蛋白-A(PAPP-A)的水平,及其與心血管危險(xiǎn)因素和冠狀動(dòng)脈(冠脈)病變復(fù)雜程度的相關(guān)性。

方法：入選因慢性胸痛接受診斷性冠脈造影的 146例患者,平均年齡(57.1±8.2)歲,男性 105例(71.9%),女性 41例(28.1%)。146例患者中,冠脈正常或狹窄 ＜50%者 38例,為非 CSA組;冠脈狹窄≥50%者 108例,為CSA組,其中單支病變 46例,多支病變 62例。分析患者 PAPP-A水平及其與心血管危險(xiǎn)因素、左心室射血分?jǐn)?shù)和冠脈 SYNTAX評(píng)分的相關(guān)性。

結(jié)果：PAPP-A水平(m IU/L)：CSA組高于非 CSA組(6.3±3.6 vs 3.7±1.0,P＜0.001),多支冠脈病變者高于單支病變者(6.9±4.5 vs 5.4±1.5,P=0.011),男性明顯高于女性(5.9±3.5 vs 4.4±2.7,P=0.021),高血壓患者明顯高于血壓正常者(6.5±3.8 vs 4.4±2.4,P＜0.001),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CSA患者 PAPP-A水平與冠脈 SYNTAX評(píng)分成正相關(guān)(r=0.374,P＜0.001),高敏 C反應(yīng)蛋白水平與冠脈SYNTAX評(píng)分無關(guān)(r=0.141,P=0.144)。單因素及多因素回歸分析顯示,PAPP-A水平與年齡(r=0.225,P=0.006)、冠脈SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.374,P＜0.001)。年齡和PAPP-A水平是CSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié)論：PAPP-A水平與男性、年齡、高血壓、冠脈病變范圍及程度有關(guān),PAPP-A是CSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

慢性穩(wěn)定性心絞痛;妊娠相關(guān)蛋白-A;冠狀動(dòng)脈病變程度

(Chinese Circulation Journal,2010,25：437.)

血清妊娠相關(guān)蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)是金屬鋅連接的高分子量基質(zhì)金屬蛋白酶,組織學(xué)研究顯示,PAPP-A水平在冠狀動(dòng)脈(冠脈)穩(wěn)定斑塊的表達(dá)水平顯著低于破裂斑塊和侵蝕斑塊[1],提示 PAPP-A水平可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,并且是斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)記物。慢性穩(wěn)定型心絞痛(CSA)的臨床穩(wěn)定性并不意味著冠脈斑塊的穩(wěn)定性,CSA患者的粥樣硬化斑塊中也存在相當(dāng)部分的炎癥和血栓等易損特征。既往研究提示 PAPP-A水平與 CSA患者某些復(fù)雜病變(如潰瘍,充盈缺損樣病變等)有關(guān)[2],但是缺乏 PAPP-A水平與患者臨床特征和全面量化冠脈病變復(fù)雜程度的相關(guān)性研究以及 PAPP-A水平對(duì) CSA診斷價(jià)值的研究。本研究結(jié)合患者臨床特點(diǎn),采用冠脈 SYNTAX評(píng)分[3],旨在探討 CSA患者 PAPP-A水平及其與冠脈病變程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：2007-02至 2008-08間,選擇 146例因慢性胸痛入選“冠脈易損斑塊早期診斷及中西醫(yī)干預(yù)研究”課題的患者,男性 105例(71.9%),女性41例(28.1%),平均年齡(57.1±8.2)歲,所有患者在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院或解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科行冠脈造影。入選標(biāo)準(zhǔn)：慢性胸痛指典型的勞力型心絞痛,休息或舌下含服硝酸甘油可迅速緩解,近 3個(gè)月來發(fā)作時(shí)間、性質(zhì)、程度、部位和緩解方式無明顯變化者。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征,冠心病合并瓣膜病、心肌病,急、慢性肝、腎疾病,合并自身免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病,合并急、慢性感染,惡性腫瘤、合并腦血管或周圍血管病變等。本研究經(jīng)安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過,所有入選患者簽署知情同意書。所有患者入選時(shí)均填寫病例報(bào)告表,記錄年齡、性別、加拿大心絞痛分級(jí)(CCS),傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙和家族史,心肌梗死病史,以及左心室射血分?jǐn)?shù),藥物治療等臨床情況。

實(shí)驗(yàn)室檢查：患者在冠脈造影術(shù)當(dāng)日清晨采集空腹外周靜脈血 8ml,其中5m l置普通試管凝固后3 000轉(zhuǎn)/分離心 10min,取血清置 -80℃低溫冰箱冷凍保存待用。人 PAPP-A酶聯(lián)免疫試劑盒(德國(guó) DRG公司,DRGPAPP-A,ELA-2397,46 K 106,批內(nèi)差異 3.5%,批間差異 5.5%),96孔,8孔做標(biāo)準(zhǔn)曲線,4孔做質(zhì)孔,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)按說明書操作。高敏 C反應(yīng)蛋白(hsCRP)的測(cè)定采用免疫透射比濁法,標(biāo)本采集后送安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科生化室在日立7170全自動(dòng)生化儀(日本)上完成。

冠狀動(dòng)脈造影檢查及分組：按常規(guī)方法進(jìn)行冠脈造影,冠脈狹窄按 2個(gè)以上相互垂直的投照體位進(jìn)行分析。冠脈造影結(jié)果統(tǒng)一由 2名有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)生在不了解患者臨床情況和生化分析結(jié)果的情況下進(jìn)行分析。根據(jù)冠脈造影檢查結(jié)果分組：冠脈狹窄 ＜50%,為非慢性穩(wěn)定性心絞痛組(非 CSA組)n=38例;至少1支冠脈狹窄≥50%者為慢性穩(wěn)定性心絞痛組(CSA組)n=108例,僅有 1支主要冠脈狹窄者為單支病變,2支或 2支以上者為多支病變。冠脈病變復(fù)雜程度參照 SYNTAX評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分[3]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用 t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以%表示,組間比較采用卡方分析。PAPP-A水平與冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、SYNTAX評(píng)分的相關(guān)性檢驗(yàn)采用 Pearson相關(guān)分析。P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用多因素回歸分析模型,評(píng)價(jià)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

冠脈造影結(jié)果與分組及其基線特征比較：共有146例患者入選,其中非 CSA組 38例(26.0%),CSA組為 108例(74.0%)。CSA組單支病變 46例,多支病變 62例(2支病變 27例,3支病變 35例)。2組患者基線臨床特征、心血管危險(xiǎn)因素和生化檢測(cè)結(jié)果見表 1。CSA組與非 CSA組比較男性所占比例升高(78.7%vs 52.6%)、阿司匹林使用率 (88.9%vs 63.2%)升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間其他基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

PAPP-A水平變化：CSA組與非 CSA組比較患者的PAPP-A水平升高[(6.3±3.6)m IU/L vs(3.7±1.0)mIU/L,P＜0.001];CSA組內(nèi)多支病變者 PAPP-A水平高于單支病變者[(6.9±4.5)m IU/L vs(5.4±1.5)mIU/L,P=0.011],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(表 1)

表 1 兩組患者的基線特征 (±s)

表 1 兩組患者的基線特征 (±s)

注：＊與本組內(nèi)單支病變者比 P=0.011 PAPP-A：血清妊娠相關(guān)蛋白-A ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 ARB：血管緊張素受體拮抗劑 -：無

非慢性穩(wěn)定性心絞痛組(n=38)慢性穩(wěn)定性心絞痛組(n=108)P值年齡 (歲) 58.6±9.1 56.6±7.8 0.193男性 [例(%)] 20(52.6) 85(78.7) 0.002加拿大心絞痛 CCS分級(jí)Ⅰ /Ⅱ /Ⅲ /Ⅳ(例 ) 11/22/5/0 26/60/18/4 0.404危險(xiǎn)因素 [例(%)]高血壓 17(44.7) 62(57.4) 0.178糖尿病 3(7.9) 15(13.9) 0.314高脂血癥 9(23.7) 37(34.3) 0.227吸煙 13(34.2) 43(39.8) 0.541家族史 3(7.9) 9(8.3) 0.932心肌梗死病史 1(2.6) 4(3.7) 0.351左心室射血分?jǐn)?shù) 0.62 0.61 0.518藥物治療[例(%)]阿司匹林 24(63.2) 96(88.9) ＜0.001 ACEI/ARB 7(18.4) 29(26.9) 0.300 β阻滯劑 13(34.2) 60(55.6) 0.024他汀類 15(39.5) 53(49.1) 0.308 PAPP-A(m IU/L) 3.7±1.0 6.3±3.6 ＜0.001單支病變者 - 5.4±1.5 0.014多支病變者 - 6.9±4.5＊高敏 C反應(yīng)蛋白(mg/L) 1.9±2.0 2.2±3.3 0.646

高敏 C反應(yīng)蛋白水平的變化：兩組患者比較,高敏 C反應(yīng)蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

冠脈 SYNTAX評(píng)分與 PAPP-A水平、高敏 C反應(yīng)蛋白水平的關(guān)系：冠脈 SYNTAX評(píng)分均值為 13.8±6.0(從 4到 32)。CSA組的 PAPP-A水平與冠脈 SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.374,P＜0.001)。回歸分析顯示,高敏 C反應(yīng)蛋白水平與冠脈 SYNTAX評(píng)分無相關(guān)性(r=0.141,P=0.144)。

單因素及多因素回歸分析結(jié)果：146例兩組患者的 PAPP-A水平 (m IU/L)均值為 5.6±3.4(1.9～19.2),其男性 PAPP-A水平均值高于女性(5.9±3.5 vs 4.4±2.7,P=0.021),高血壓患者 PAPP-A水平均值高于血壓正常者 (6.5±3.8 vs 4.4±2.4,P＜0.001),服用他汀類者 PAPP-A水平低于未服用他汀類者(4.7±1.6 vs 6.3±4.2,P=0.002),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。線性回歸分析提示 PAPP-A水平與年齡呈正相關(guān)(r=0.225,P=0.006),與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.215,P=0.009)。PAPP-A水平與高敏 C反應(yīng)蛋白水平、CCS分級(jí)、吸煙、糖尿病和既往心肌梗死病史不相關(guān)。以 108例 CSA組患者基線特征以及 PAPP-A水平作為候選因子行多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡[相對(duì)危險(xiǎn)度 =1.084,95%可信區(qū)間(1.017,1.156),P=0.013]和 PAPP-A水平[相對(duì)危險(xiǎn)度 =2.933,95%可信區(qū)間(1.769,4.861),P＜0.001]是 CSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表 2。

表 2 108例慢性穩(wěn)定性心絞痛組的多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究顯示 PAPP-A水平與 CSA冠脈病變范圍和復(fù)雜程度有關(guān),PAPP-A水平是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究顯示 PAPP-A水平冠狀動(dòng)脈病變范圍和程度有關(guān),提示 PAPP-A可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。PAPP-A屬于金屬蛋白酶超家族成員,除胎盤 X細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞外,人體血管平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有 PAPP-A水平表達(dá),尤其是巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[4]。研究顯示PAPP-A是通過胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)(IGF)發(fā)揮生物學(xué)作用,PAPP-A特異水解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4(IGFBP-4)是 IGF生物活性主要調(diào)節(jié)機(jī)制。胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)-Ⅰ/胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)-Ⅱ、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4以及 PAPP-A構(gòu)成一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),三者動(dòng)態(tài)平衡構(gòu)成 IGFBPs軸,最終決定胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)依賴的細(xì)胞效應(yīng),即促血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、炎性細(xì)胞釋放、泡沫細(xì)胞增加、細(xì)胞外基質(zhì)合成、毛細(xì)血管網(wǎng)形成等[5,6]。斑塊破裂時(shí),巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放 PAPP-A至血中,PAPP-A水平升高,而在胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)正反饋?zhàn)饔孟?PAPP-A活性顯著增強(qiáng),裂解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4釋放胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)-Ⅰ和胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)-Ⅱ,產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[7]。CSA的臨床穩(wěn)定性并不意味著冠脈斑塊的穩(wěn)定性,CSA及無癥狀的患者粥樣硬化斑塊中也存在相當(dāng)部分的炎癥和血栓等易損特征。與此一致,臨床研究發(fā)現(xiàn),PAPP-A水平與 CSA復(fù)雜性冠狀動(dòng)脈狹窄明顯相關(guān)[8]。Bayes-Genis等[9]報(bào)道 PAPP-A水平在急性冠脈綜合征(ACS)明顯高于 CSA患者,而且 PAPP-A水平與冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后新生內(nèi)膜增殖有關(guān)。本研究進(jìn)一步闡明 PAPP-A水平與 CSA的相關(guān)性,并且 PAPP-A水平是 CSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究還顯示,PAPP-A水平男性高于女性,高血壓患者高于非高血壓患者,服用他汀者低于未服用他汀者,而且與年齡呈正相關(guān),與左心室射血分?jǐn)?shù)成負(fù)相關(guān)。Khosravi等[10]也發(fā)現(xiàn) PAPP-A水平健康男性高于健康女性,但具體機(jī)制不詳。研究顯示高血壓患者PAPP-A水平較健康人群顯著升高,高血壓Ⅲ級(jí)與健康人群比較差異顯著,隨著血壓等級(jí)的增高 PAPP-A水平增高,考慮與 PAPP-A通過 IGF促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和凋亡以及 IGF-1降低一氧化氮合成酶活性,抑制一氧化氮合成,從而參與高血壓形成和發(fā)展以及心室重構(gòu)有關(guān)[11,12]。他汀治療對(duì)PAPP-A水平的影響可能是 PAPP-A預(yù)測(cè)冠心病患者遠(yuǎn)期不良事件的重要機(jī)制之一。與本研究一致,有報(bào)道發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀調(diào)脂治療能顯著降低 PAPP-A水平,可能與他汀抗炎癥作用有關(guān)[2]。

炎性因子對(duì)冠心病的診斷價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。有研究表明,高敏 C反應(yīng)蛋白水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度有關(guān),在有心肌梗死病史的患者中,高敏 C反應(yīng)蛋白水平高者冠狀動(dòng)脈病變范圍大,而無心肌梗死病史的患者,高敏 C反應(yīng)蛋白水平與冠狀動(dòng)脈病變范圍無關(guān)。也有報(bào)道認(rèn)為高敏 C反應(yīng)蛋白與冠心病無關(guān),不穩(wěn)定性心絞痛高敏 C反應(yīng)蛋白的陽性率僅65%,而 PAPP-A水平超過 10 mIU/L對(duì)診斷 ACS具有極高的敏感性和特異性,分別為89.2%和 81.3%[9]。SYNTAX(Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery,SYNTAX)研究[3]是一項(xiàng)具有里程碑式意義的臨床研究,入選左主干病變和三支病變患者,評(píng)價(jià)介入治療和外科搭橋的有效性和安全性,對(duì)左主干和/或三支病變患者的血運(yùn)重建術(shù)決策具有深遠(yuǎn)的意義。冠脈 SYNTAX試驗(yàn)的劃時(shí)代意義是研究者根據(jù)患者病變的部位特征和嚴(yán)重程度提出了冠脈 SYNTAX評(píng)分,冠脈 SYNTAX低評(píng)分和中等評(píng)分組,介入治療遠(yuǎn)期并發(fā)癥少,遠(yuǎn)期不良事件率低,冠脈 SYNTAX高評(píng)分組外科搭橋優(yōu)于介入治療。本研究以冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)目以及冠脈SYNTAX評(píng)分反映冠脈病變范圍和嚴(yán)重程度,結(jié)果顯示多支病變冠心病患者 PAPP-A水平明顯高于單支病變患者,PAPP-A水平與冠脈 SYNTAX評(píng)分成正相關(guān),提示 PAPP-A水平與CSA患者冠脈病變范圍和程度有關(guān),其潛在的識(shí)別價(jià)值有待于大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn) PAPP-A水平與 CSA患者病變范圍和程度有關(guān),PAPP-A是 CSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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(助理編輯：曹洪紅 編輯：梅平)

Relationship Between Pregnancy Associated Plasm a Protein-A and the Severity of Coronary Artery Disease Extent in PatientsWith Chronic Stable Angina Pectoris

WU Xiao-fan,CHEN Yun-dai,LIU Hong,GE Chang-jiang,TAN Kai,LV Shu-zheng.
Department of Cardiology,Beijing Anzhen Hospital,Capital University of Medical Science,Beijing(100029),China Corresponding Author：LV Shu-zheng,Email：shuzheng@medmail.com.cn

Objective：To assess the relationship between pregnancy associated plasma protein-A(PAPP-A)and other cardiovascular risk factors with the severity of coronary artery disease(CAD)extent in patientswith chronic stable angina(CSA).

Methods：A total of 146 patientswith chest pain at themean age of(57.1±8.2)years undergoing diagnostic coronary angiography were studied,there were 105(71.9%)male and 41(28.1%)female.The patients were divided into two groups,Non-CSA group,n=38,the patients'coronary artery stenosis＜50%,and CSA group,n=108,the patients'coronary artery stenosis＞50%,among them,46with single vessel disease and 62 with multi-vessel disease.PAPP-A level,cardiovascular risk factors,left ventricular ejection fraction(LVEF)and coronary SYNTAX score were analyzed in both groups.

Results：PAPP-A level(m IU/L)was higher in CSA group than that in Non-CAS group(6.3±3.6 vs.3.7±1.0,P＜0.001),was higher in patientswith mu lti-vessel disease than single vessel disease(6.9±4.5 vs.5.4±1.5,P=0.011),higher inmale than female(5.9±3.5 vs.4.4±2.7,P=0.021),higher in patients with hypertension than those without hypertension(6.5±3.8 vs.4.4±2.4,P＜0.001).PAPP-A positively correlated with the age(r=0.225,P=0.006)and coronary SYNTAX score(r=0.374,P＜0.001).Age and increased PAPP-A levelwere the independent risk factors of CSA.

Conclusion：PAPP-A level was correlated with male gender,age,hypertension and the severity of CAD extent.PAPP-A was an independent risk factor of CSA.

Chronic stable angina;Pregnancy associated plasma p rotein-A;Coronary artery disease extent

北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)應(yīng)用基礎(chǔ)研究與戰(zhàn)略高技術(shù)主題重大項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：D0906006000091,課題編號(hào)：D0906006040191),北京市衛(wèi)生局、北京市中醫(yī)管理局青年科學(xué)研究資助項(xiàng)目(QN 2007-29)

100029 北京市,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 心內(nèi)科(吳小凡、柳弘、葛長(zhǎng)江、譚凱、呂樹錚);中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院(陳韻岱)

吳小凡 主治醫(yī)師 博士 美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/美國(guó)心血管研究基金會(huì)血管內(nèi)超聲博士后 主要從事冠心病診斷和綜合防治 Email：silvanwoo@gmail.com 通訊作者：呂樹錚 Email：shuzheng@medmail.com.cn

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1000-3614(2010)06-0437-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.010

2010-04-18)

?冠心病研究?