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        緩解圍絕經(jīng)期綜合征的植物藥——黑升麻異丙醇提取物(Remifemin?)臨床應(yīng)用與評價

        2010-02-02 07:16:48貢聯(lián)兵解放軍305醫(yī)院北京市100017
        關(guān)鍵詞:安全性

        貢聯(lián)兵(解放軍305醫(yī)院,北京市 100017)

        圍絕經(jīng)期綜合征的治療長期以來用藥單一,基本都是激素替代治療。長期應(yīng)用激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征的弊端引起了人們的廣泛關(guān)注,雌孕激素聯(lián)合治療帶來的風(fēng)險超過了它所帶來的益處[1],對于不能采用激素替代治療、對激素治療擔(dān)憂其安全性的患者,多數(shù)轉(zhuǎn)向使用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥——黑升麻異丙醇提取物(Remifemin?)治療,患者將不再忍受更年期癥狀的困擾,開啟健康陽光的每一天。本文主要對黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)的臨床應(yīng)用進(jìn)行評價。

        1 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin? )概述

        莉芙敏?(Remifemin?)是黑升麻根莖的異丙醇提取物,每20 mg生藥提取出2.5 mg干燥提取物,其中含有1 mg三萜類活性成分。主要成分為三萜皂苷類、植物甾醇、異阿魏酸、蜂斗菜酸、咖啡酸、水楊酸、糖分、鞣酸、長鏈脂肪酸等不含芒柄花黃素、山萘酚和木黃酮,不是植物雌激素

        黑升麻(cimicifugae racemosa black cohosh)為多年生林地草本植物,毛茛科類葉升麻屬。黑升麻是傳統(tǒng)的藥物制劑,在德國、英國為 OTC藥,在美國是食品添加劑。1820—1936年被美國藥典(USP)收錄;1936—1950年被美國國家藥品集(NF)收錄。

        作為有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征的現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥,莉芙敏?于1956年首先在德國上市,然后在歐洲(奧地利、保加利亞、丹麥、匈牙利、意大利、盧森堡、波蘭、西班牙、瑞典、瑞士)、南美洲(阿根廷)、北美洲(美國)上市;2008年在中國上市,注冊名稱為莉芙敏?。

        2 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)的作用機(jī)制

        以前推測黑升麻有雌激素樣活性,但是最近的研究顯示其對血清的激素水平?jīng)]有影響[2],而且黑升麻提取物對子宮和陰道沒有雌激素作用[3]。Liske等[4]進(jìn)行的臨床試驗表明黑升麻確實能改善圍絕經(jīng)期癥狀,但是沒有顯示出雌激素樣作用。最近的數(shù)據(jù)表明黑升麻作用于5-羥色胺受體,這可能是緩解潮熱癥狀和改善情緒的作用機(jī)制[5~7]。

        研究認(rèn)為黑升麻的大部分藥理和臨床特性,可能與其需雌激素受體介導(dǎo)的同時還兼有(組織選擇性)雌激素激動劑和拮抗劑的屬性有關(guān),也可能與其通過受體介導(dǎo)或受體調(diào)控(如涉及5-羥色胺、γ氨基丁酸和多巴胺受體)作用于中樞系統(tǒng)有關(guān)[8],見圖1。

        由圖1可見,在圖的左側(cè),雌激素受體介導(dǎo)的作用取決于與之競爭的殘余的內(nèi)源性雌激素的水平。與植物雌激素相反,目前只發(fā)現(xiàn)其有競爭性拮抗的作用;在無雌激素的情況下,未發(fā)現(xiàn)其有激動劑的作用。此外,在圖的右側(cè),神經(jīng)受體如5-羥色胺、GABA或多巴胺受體是黑葉類升麻進(jìn)一步作用的靶目標(biāo)。它可作為激動劑,并能增高或降低cAMP的水平,因而可能具有抗抑郁或抗焦慮的功效,或是可以影響晝夜節(jié)律。這可能解釋為何黑葉類升麻可用于治療血管收縮或精神疾病。CEL,競爭性的雌激素樣配體;ERE,雌激素反應(yīng)元件;GABA,γ氨基丁酸。

        圖1 黑升麻改變細(xì)胞功能途徑的兩種假說Fig 1 Two hypotheses on the pathway by which black cohosh changes cellular function

        3 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)有效性評價

        3.1 黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)有效性優(yōu)于替勃龍

        白文佩等[9]以替勃龍為對照,評價黑升麻異丙醇提取物治療中國圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女更年期綜合征的有效性。以隨機(jī)、雙盲、平行、對照的研究方法,在中國3個城市5個臨床研究基地進(jìn)行本研究。共入組年齡40~60歲、Kupperman絕經(jīng)指數(shù)(kupperman menopause index,KMI評分)≥15的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期患者244例,隨機(jī)分為 Remifemin?組(122例,40 mg生藥·d-1)、替勃龍組(122 例,2.5 mg·d-1),均口服治療12周。主要觀察終點為綜合評價KMI指數(shù)與不良事件的發(fā)生頻率Mann-Whitney值(MWV)。如 MWV>0.5則提示試驗藥優(yōu)效于對照藥,MWV>0.36提示試驗藥非劣效于對照藥。結(jié)果:在治療第 4周和第 12周 Remifemin?組 KMI從24.7±6.1下降到11.2±6.2和7.7±5.8,替勃龍組從24.7±6.1下降到11.2±7.2和7.5±6.8。兩組間各時點評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MWV=0.47,95%CI=0.39~0.54;P非劣效性=0.002),提示Remifemin?療效非劣效于替勃龍。兩組KMI反應(yīng)率相似,分別為84%和85%。結(jié)論:黑升麻異丙醇提取物——莉芙敏?(Remifemin?)用于治療更年期癥狀的療效與替勃龍相似,包括中度、重度的癥狀。

        3.2 黑升麻異丙醇提取物有效性優(yōu)于低劑量的經(jīng)皮雌激素(TTSE2)

        黑升麻異丙醇提取物與低劑量的經(jīng)皮雌激素(TTSE2)治療的隨機(jī)對照研究[10],研究黑升麻異丙醇提取物與低劑量的經(jīng)皮雌激素(TTSE2)相比治療更年期癥狀的有效性,評估激素參數(shù),脂類與內(nèi)膜厚度。方法:64例絕經(jīng)后婦女,歷時3個月的記錄每日潮熱次數(shù)日志。其他更年期癥狀(血管舒縮和泌尿生殖器癥狀)及焦慮、抑郁,在基線和3個月后均進(jìn)行了評估。同時測量促性腺激素類[卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)]、催乳素(PRL)、17β -雌二醇 (17β -E2)、考的松、脂質(zhì)(總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)/低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇、甘油三酯)、肝功能 (AST及 ALT)以及內(nèi)膜厚度。將患者隨機(jī)分組,給予40 mg黑升麻異丙醇提取物3個月,或者每7天給予25 mg TTSE2,同時在3個月雌激素治療的最后12 d給予二氫姜酚10 mg·d-1。

        結(jié)果:從治療的第1個月起,黑升麻異丙醇提取物與低劑量TTSE2均顯著減少每日潮熱次數(shù)(P<0.001)及血管舒縮癥狀(P<0.001)。在3個月的觀察中,此現(xiàn)象持續(xù)存在,兩種方法無顯著性差異。在3個月的黑升麻異丙醇提取物或低劑量的TTSE2治療后,焦慮(P<0.001)和抑郁(P<0.001)次數(shù)均顯著減少。黑升麻異丙醇提取物治療后總膽固醇含量無改變,但給予低劑量TTSE2 3個月后顯著性降低總膽固醇含量(P<0.033)。在黑升麻異丙醇提取物治療的患者中高密度脂蛋白HDL-膽固醇水平顯著性增加(P<0.04),黑升麻異丙醇提取物(P<0.003)與低劑量TTSE2(P<0.002)均能顯著性降低低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇水平。兩種方法對甘油三酯及肝功能均無影響。FSH、LH及考的松在3個月的治療后無顯著性影響,但低劑量的 TTSE2使 PRL(P<0.005)和17β-雌二醇(P<0.001)增加。黑升麻異丙醇提取物或低劑量的TTSE2治療對內(nèi)膜厚度均無影響。

        結(jié)論 :在不能給予或拒絕傳統(tǒng)療法的更年期婦女中 ,黑升麻異丙醇提取物(40 mg·d-1)可能會成為低劑量的 TTSE2的有效替代藥物。

        4 莉芙敏?(Remifemin?)安全性評價

        4.1 莉芙敏?(Remifemin?)對乳腺組織的影響

        在過去幾年,有關(guān)雌激素和孕激素聯(lián)合治療的長期安全性問題特別是對乳腺的影響引起了嚴(yán)重的關(guān)注。一系列臨床和觀察研究已經(jīng)表明這類治療引起乳腺癌患病風(fēng)險的增加。國內(nèi)外一些研究證明應(yīng)用莉芙敏?(Remifemin?)治療不會導(dǎo)致對乳腺組織的不良影響,同時對更年期的癥狀依舊有效。

        一項在德國進(jìn)行的黑升麻異丙醇提取物對健康、自然絕經(jīng)后的更年期婦女乳腺X線密度和乳腺上皮細(xì)胞增生的影響的藥物安全試驗。試驗通過6個月對患者設(shè)盲的治療效果和治療前的狀態(tài)作為基礎(chǔ)值對比來進(jìn)行。總計74名婦女參與治療,劑量為每天40 mg黑升麻提取物,最終有65名參與者完成了試驗。參與者分別在試驗開始的基礎(chǔ)值和6個月后進(jìn)行了乳腺X線照相并經(jīng)皮膚活體組織穿刺提取了乳腺細(xì)胞。乳腺X線密度依據(jù)Wolfe分類法或百分比方法進(jìn)行量化。乳腺上皮細(xì)胞增生采用Ki-67/MIB-1單克隆抗體法評價。通過不良事件報告,實驗室評估和陰道超聲波測量子宮內(nèi)膜來監(jiān)測安全性。

        結(jié)果:參與試驗的婦女沒有顯示乳腺X線密度增加,而且也沒有乳腺細(xì)胞增生。對于試驗開始的基礎(chǔ)值和6個月后的樣品配對比較,Ki-67-陽性細(xì)胞比例的變化均值 ±標(biāo)準(zhǔn)差是-0.5% ±2.4%(中位數(shù)為0.0;95%置信度的置信區(qū)間為-1.32到0.34)。子宮內(nèi)膜厚度變化均值±標(biāo)準(zhǔn)差是(0.0±0.9)mm(中位數(shù)為0.0)。可能與治療相關(guān)的不良事件的數(shù)量中等,但其中沒有嚴(yán)重的不良事件。實驗室的檢查和生命體征都正常。試驗結(jié)果表明,黑升麻的異丙醇提取物不會導(dǎo)致對乳腺組織的不良影響,而且我們的數(shù)據(jù)顯示在6個月的治療期間沒有子宮內(nèi)膜或通常的安全性問題。

        4.2 莉芙敏?(Remifemin?)對子宮內(nèi)膜影響

        德國進(jìn)行了一項前瞻、開放、多中心針對莉芙敏?不增加子宮內(nèi)膜厚度、對內(nèi)膜安全的研究。方法:400例絕經(jīng)2年、50~75歲的患者,口服20mg bid黑升麻根莖提取物52周,用藥前后均超聲測量內(nèi)膜厚度、做內(nèi)膜活檢(pipelle-induced endometrial suction/宮腔鏡診刮)、乳腺攝片(Wolfe and BIRADS標(biāo)準(zhǔn))、性激素、血脂、肝功能、血糖檢測,MRS評分由2位病理科醫(yī)生分別閱片,如有分歧則請第3位。結(jié)果:375例完成,子宮內(nèi)膜厚度無明顯變化;無1例子宮內(nèi)膜增生,無嚴(yán)重不良反應(yīng);3人閱片率:用藥前6例,用藥后4例。

        4.3 莉芙敏(Remifemin?)安全性優(yōu)于替勃龍

        白文佩等[9]以替勃龍為對照,評價黑升麻異丙醇提取物(Remifemin?)治療中國圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女更年期綜合征的安全性。安全性方面研究結(jié)果:兩藥均有良好的耐受性。Remifemin?組不良事件發(fā)生率明顯低于替勃龍組(P<0.000 1。絕經(jīng)期病例中,Remifemin?組未出現(xiàn)陰道出血,替勃龍組17例發(fā)生陰道出血。替勃龍組發(fā)生乳痛、腹痛和白帶增多等不良反應(yīng)明顯高于Remifemin?組(P=0.015、P=0.008、P=0.002)。Remifemin?組無嚴(yán)重不良事件,替勃龍組共發(fā)生2例。從效益—風(fēng)險綜合考慮,Remifemin?明顯優(yōu)于替勃龍(MWV=0.56,95%CI為0.51~0.62,P=0.01)。結(jié)論:從安全性方面評價,Remifemin?明顯優(yōu)于替勃龍,Remifemin?將是治療更年期綜合征的更佳選擇。

        5 黑升麻的不良反應(yīng)

        雖然黑升麻廣泛用于治療各種疾病,但是這種植物也會給人體帶來一些不良反應(yīng)。一些常見的反應(yīng)是頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、深色尿液、胃部不適和其他腸胃問題。長期使用黑升麻可能會導(dǎo)致體重增加。有些女性反映有過敏反應(yīng)(皮疹、瘙癢、呼吸困難)、乳房疼痛、原因不明的陰道出血和腿部感到沉重。

        在正常劑量下使用黑升麻6個月,沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。黑升麻的最常見不良反應(yīng)是胃部不適,但是隨著時間的延續(xù)會減退。大劑量使用可能引起頭痛、嘔吐、頭暈。妊娠期和哺乳期婦女禁止使用主要是因為缺少對胎兒和新生兒的安全性數(shù)據(jù)。

        現(xiàn)在還沒有關(guān)于黑升麻與其他藥物相互作用的報道,但是有關(guān)于婦女服用黑升麻引起肝衰竭的報道[11]。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)表了黑升麻臨床試驗的安全性的結(jié)果,他們認(rèn)為目前還不確定黑升麻具有肝毒性的生物學(xué)可能,并建議在黑升麻的臨床研究中監(jiān)控肝功能[12]。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)還不能說黑升麻可引起肝臟毒性的原因[13,14]。

        最近Davis醫(yī)生關(guān)于黑升麻能增加腫瘤轉(zhuǎn)移的報道引起了廣泛關(guān)注,同時Davis醫(yī)生的一項研究顯示黑升麻能增加小鼠乳腺癌的發(fā)病率。但是還沒有和其相關(guān)的綜述或能說明其機(jī)制的文章發(fā)表,而且研究者強(qiáng)調(diào)這項研究的組織學(xué)分析還未完成。對乳腺癌細(xì)胞的體外研究和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)也沒有顯示黑升麻有刺激雌激素依賴的乳腺腫瘤的作用。

        6 黑升麻的安全性

        對黑升麻提取物的安全性回顧表明,黑升麻是安全的,幾乎沒有不良反應(yīng),即使有也很輕微并可逆轉(zhuǎn)[11~13],國外罕見皮疹、瘙癢、胃腸不適、水腫。極少數(shù)情況下,肝酶可能升高。另外還評估了黑升麻是否具有潛在的肝毒性,其他作者包括Whiting等人的病例報告也沒有顯示肝毒性同黑升麻有因果關(guān)系[14]。研究顯示,與安慰劑比較主要肝酶沒有出現(xiàn)有臨床意義的改變,EMEA(歐洲藥品局)通過對自發(fā)報告或病例報告分析顯示,所觀察到的肝病與藥物不相關(guān)。高于治療劑量3倍時也沒有觀察到有臨床意義的相應(yīng)變化。

        7 結(jié)論

        國內(nèi)外對黑升麻提取物的認(rèn)識逐漸深入,這個現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥煥發(fā)出更多的功效。因為服用雌激素治療更年期癥狀的方法被證明有諸多不良反應(yīng),許多更年期患者放棄了服用激素,而尋求天然草藥的幫助。黑升麻提取物能較好地緩解圍絕經(jīng)期癥狀,并能減少雌激素替代療法所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。目前的研究證明,至少6個月的連續(xù)使用黑升麻治療是安全的,隨著臨床研究的進(jìn)一步深入,黑升麻也許能更長時間地使用,因此黑升麻提取物將是較好地應(yīng)用于圍絕經(jīng)期綜合征治療的藥物,目前已普遍應(yīng)用于臨床。

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