趙偉杰，郭振勇(1.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京市 101149;.北京胸科醫(yī)院，北京市 101149)

結(jié)核病(TB)是目前單純感染死亡率最高的傳染性疾病，每年全球約1 600萬(wàn)人患病，200萬(wàn)人死亡。雖然結(jié)核病的短程化療曾使人類在與結(jié)核病的斗爭(zhēng)中取得了令人矚目的成就，但是由于近年來(lái)不斷出現(xiàn)的耐藥結(jié)核病，HIV引起的宿主防御系統(tǒng)的破壞致使?jié)撛诟腥緩?fù)發(fā)以及使人群更易患結(jié)核的HIV的不斷出現(xiàn)，使得我們有效控制結(jié)核面臨更 大的挑戰(zhàn)。雖然結(jié)核并非不可治愈，但較長(zhǎng)的療程(6～9個(gè)月)使患者的依從性差，耐藥結(jié)核的增加要求發(fā)展新藥不但要著眼于藥物的抗耐藥結(jié)核分枝桿菌的活性，還要求能縮短療程;而當(dāng)病灶中結(jié)核桿菌出現(xiàn)不代謝、滯留或靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)，只能殺死生長(zhǎng)期細(xì)菌的藥物對(duì)這些細(xì)菌不敏感，使得結(jié)核難于根治。結(jié)核病仍是目前單純感染死亡率最高的傳染性疾病，每年全球因這些原因大大增加了治愈難度。然而，在過(guò)去的30年中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種具有全新結(jié)構(gòu)或全新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥。因此，研究開(kāi)發(fā)新型抗結(jié)核藥、實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)核病的有效控制迫在眉睫。本文主要介紹了幾類目前具有前景的全新合成以及現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)修飾的抗結(jié)核藥。

1 有發(fā)展前景的候選新藥及臨床評(píng)價(jià)

1.1 二芳基喹啉(DARQs)

二芳基喹啉化合物(diarylquinoline)是Johnson＆Johnson(J＆J)藥廠的研究人員在比利時(shí)進(jìn)行藥物篩選時(shí)得到的［1］，在對(duì)其結(jié)構(gòu)改造后獲得一種對(duì)分枝桿菌活性最強(qiáng)的化合物R207910(即 TMC207)，對(duì)結(jié)核分枝桿菌(MTB)的 MIC為0.030 μg·mL-1，耐藥發(fā)生頻率為 1 ×10-7～1 ×10-8。其作用靶點(diǎn)是ATP合成酶的質(zhì)子泵，分枝桿菌的 F1F0質(zhì)子 ATP合成酶是ATP合成及膜電位傳導(dǎo)的關(guān)鍵酶，是全新的藥物作用靶點(diǎn)，TMC207能阻止結(jié)核桿菌利用ATP合成酶產(chǎn)生能量，導(dǎo)致ATP耗竭［2］。因?yàn)樗湍壳芭R床所用的抗結(jié)核藥的作用機(jī)制不同，所以對(duì)多耐藥結(jié)核(MDR-TB，至少耐利福平 RFP和異煙肼INH)同樣具有活性。在小鼠體內(nèi)，用TMC207或莫西沙星(Mfx)單獨(dú)使用，不論是治療1個(gè)月或2個(gè)月，TMC207均顯著強(qiáng)于MXF。RFP-INH-PZA(RHZ)方案中加入 TMC207治療2個(gè)月后，RHZ組脾肺活菌數(shù)分別為1.9 lg CFU、1.0 lg CFU，而RHZ+TMC207組脾為0.1 lg CFU，肺達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)。對(duì)于MDR-TB，WHO推薦使用AMK-ETH(乙硫異煙胺)-Mfx-PZA(AEtMZ)方案，在小鼠結(jié)核模型中用此方案，TMC207加入或取代 Mfx、ETH，即 AEtZ+TMC207、AMZ+TMC207、AEtMZ+TMC207均在2個(gè)月肺、脾達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)。比較加入和不加入TMC207的方案，不論是治療1個(gè)月還是2個(gè)月，其活性均有顯著提高，在以TMC207代替方案中，亦得出相同結(jié)果［3］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果未顯示該藥有明顯的不良反應(yīng)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明對(duì) MDR-TB同樣具有活性。對(duì)于MDR-TB感染的患者，TMC207聯(lián)合二線藥物治療時(shí)，痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率高于安慰劑與二線藥物連用的效果，分別為47.6%和8.7%，所以 WHO推薦使用 AMK-ETH-MXF-PZA(AEtMZ)方案治療 MDR-TB［4］。

1.2 硝基咪唑類

1.2.1 硝基咪唑吡喃類(NAPs):NAPs最初是作為抗腫瘤治療中的放射增敏劑進(jìn)行研究的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其具有抗TB活性，對(duì)具有顯著抗MTB活性同時(shí)又具有基因誘變性的化合物CGI-17341進(jìn)行3位取代，獲得一個(gè)最有開(kāi)發(fā)前景的化合物PA-824，PA-824雖體外活性不是最強(qiáng)，但體內(nèi)療效最好，且具備最佳的藥動(dòng)學(xué)特性［5］。PA-824具有雙重作用機(jī)制，既抑制MTB的蛋白質(zhì)合成，又抑制細(xì)胞壁霉菌酸合成。急性毒性試驗(yàn)證明單次給藥劑量在1 000 mg·kg-1時(shí)才產(chǎn)生毒性;長(zhǎng)毒試驗(yàn)在劑量為500 mg·kg-1時(shí)才會(huì)產(chǎn)生毒性;NIAID的研究人員亦證明PA-824沒(méi)有遺傳毒性。PA-824對(duì)多種結(jié)核分枝桿菌和臨床分離的耐利福平菌株的MIC為0.015～0.25 μg·mL-1，對(duì)多耐藥菌株也相當(dāng)敏感，與當(dāng)前的抗結(jié)核藥物沒(méi)有交叉耐藥［5］。在短期動(dòng)物感染模型中，50 mg·kg-1即表現(xiàn)出強(qiáng)的抗菌活性，100 mg·kg-1顯示出最高的抗菌活性，與Mfx、INH活性相當(dāng)，與RFP活性相當(dāng)或略強(qiáng)。在長(zhǎng)期動(dòng)物感染模型中，PA-824與 INH、RFP、Mfx、加替沙星(Gfx)單藥治療活性相當(dāng);但加入標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療效并未顯示較標(biāo)準(zhǔn)化療方案更好，提示是否可以聯(lián)合包括1～2種一線藥和新作用機(jī)制藥物的化療方案提高敏感和多耐藥結(jié)核的療效。在與RIF、INH和PZA聯(lián)用在強(qiáng)化治療期和維持治療期均表現(xiàn)出強(qiáng)的活性，表明 PA-824對(duì)非復(fù)制期的 MTB有體內(nèi)殺菌活性［5，6］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明單次口服 1 500 mg后，其Cmax為 3.0 μg·mL-1，血漿消除半衰期為 16 ～20 h，且耐受性良好［7］。

1.3 氟喹諾酮類

目前作為結(jié)核病的二線治療藥物，因與現(xiàn)用抗結(jié)核藥不交叉耐藥，并且不抑制其他藥物活性，用于復(fù)發(fā)和 MDR-TB的治療。C8位甲氧基氟喹諾酮莫西沙星(Mfx)和加替沙星(Gfx)在體內(nèi)外均有較高的抗結(jié)核活性，在小鼠結(jié)核模型中與異煙肼活性相當(dāng)。對(duì) MTB的 MIC為0.125～0.5 μg·mL-1，對(duì)耐藥菌株的 MIC為2～4 μg·mL-1;Mfx與 INH和 PZA聯(lián)用對(duì)小鼠體內(nèi)的殺菌活性比標(biāo)準(zhǔn)化療(RHZ)更有效，4個(gè)月即可治愈，無(wú)復(fù)發(fā)［9，10］。這些研究提升了用 Mfx代替 RHZ方案，以縮短結(jié)核病治療時(shí)間的希望。在初期人體試驗(yàn)中，Mfx與 INH有相近的早期殺菌活性，且具有良好的耐受性。口服Mfx 400 mg，Cmax值達(dá) 3.2 ～ 4.5 μg·mL-1，t1/2為 12 ～ 13 h，AUC 為31 ～ 48 μg·h·mL-1;防突變濃度 MPC90為 1.2 μg·mL-1，MPC/MIC為2.4～10，預(yù)示選擇出耐藥突變株的可能性很?。?1］。標(biāo)準(zhǔn)治療方案加入Mfx后，可將患者痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的時(shí)間縮短，甚至縮短治愈療程［12］。在藥物相互作用方面，Mfx與 INH有協(xié)同作用，與 RFP無(wú)相加作用，所以有人認(rèn)為用 Mfx替代RFP而不是 INH 將更有利［13］。

Gfx對(duì)結(jié)核分枝桿菌的活性與 Mfx相似，比左氧氟沙星(Lfx)低4倍，對(duì)快速增殖期結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性優(yōu)于Lfx，對(duì)靜止期的抗菌活性較弱。在小鼠體內(nèi)活性與Mfx相似，與ETH和PZA(或EMB)聯(lián)用可用于MDR-TB的治療。將加替沙星加入標(biāo)準(zhǔn)化方案可以增加方案的抗菌活性［12］，但是由于其副作用限制了臨床的應(yīng)用［14］。

此類藥物通過(guò)結(jié)合50s核糖體亞基的23srRNA抑制細(xì)菌早期核蛋白體的合成，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的 MIC為2～4 μg·mL-1，在小鼠模型中亦有抗結(jié)核活性。利奈唑胺(Linezolid)是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療單一或多種耐革蘭陽(yáng)性菌的唑烷酮類，對(duì) H37Rv的 MIC 為 0.016 μg·mL-1，對(duì)包括一線藥的耐藥株 MIC≤1 μg·mL-1［15］。Cmax 為 18.3 μg·mL-1，AUC 為140.3 μg·h-1·mL-1，MPC90為 1.2 μg·mL-1，AUC/MPC90達(dá)116.9，表明其選擇出耐藥突變菌株的可能性極小。在100 mg·kg-1給藥劑量時(shí)，在支氣管黏膜、肺泡巨噬細(xì)胞、上皮表面襯里濃度分別為 10.7、8.1、25.1 μg·mL-1［11］。在近期的臨床研究中，大多數(shù)MDR-TB患者用利奈唑胺與其他抗結(jié)核聯(lián)用治療得到治愈，但治療MDR-TB時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)引起顯著的毒性，例如貧血和末梢神經(jīng)炎［16］。因此，其治療安全性及產(chǎn)生耐藥的程度還需更廣泛的研究。將利奈唑胺結(jié)構(gòu)中嗎啉基用硫代嗎啉基取代得到化合物 DU-100480，其對(duì) H37Rv的MIC≤0.125 μg·mL-1，與其他抗結(jié)核一線藥無(wú)交叉耐藥。由于其比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以主要用來(lái)治療其他藥物治療無(wú)效的MDR-TB患者，平均治療7周后，痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，平均73%完成了治療，無(wú)死亡病例［17］。

1.5 利福霉素衍生物［18］

利福霉素衍生物主要包括利福噴丁(Rifapentin，RPT)、利福布汀(Rifabutin，RBU)、利福拉吉(Rifalazil，KRM-1648)、FCE及CGP系列。利福拉吉與RPT有相似的抗菌機(jī)制，因脂溶性更高，更易穿透細(xì)胞膜磷脂層進(jìn)入細(xì)胞，能在細(xì)胞中大量聚集，聚集作用是RIF的40～70倍。對(duì)結(jié)核分枝桿菌的MIC是 RIF的16～512倍，RBT的2～8倍，在 MM6巨噬細(xì)胞中的MIC為0.001 5 μg·mL-1，對(duì)緩慢生長(zhǎng)的 M-TB也有良好的抗菌活性，與RBT有交叉耐藥性，有文獻(xiàn)稱KRM-1648對(duì)不同受試者的MIC90可達(dá)10倍以上。在小鼠模型中，KRM-1648治療40 d，細(xì)菌存活率為25%，而 RFP治療細(xì)菌存活率為100%。KRM-1648在動(dòng)物體內(nèi)的抗菌活性特征是:在肺中，較RIF、RBU強(qiáng)很多，且好于對(duì)肝、脾的療效;在肝、脾中與RPT相當(dāng)，強(qiáng)于 RIF，且表現(xiàn)出明顯的劑量效應(yīng)曲線。KRM-1648-INH治療MTB感染的小鼠至無(wú)菌狀態(tài)比RFP-INH所用時(shí)間由12周縮短至6周;用 KRM-1648-INH治療12周，停藥6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，治療結(jié)束時(shí)即使用的塞米松誘導(dǎo)2周也未導(dǎo)致MTB重新生長(zhǎng)，Carolyn等認(rèn)為KRM-1648-INH治療至少需要10周。以KRM-1648與INH或PZA聯(lián)用明顯優(yōu)于與EMB或Lfx的聯(lián)用，而將 PZA加入 KRM-1648-INH方案中，在治療初期有益，但不能縮短療程。因其劑量在100 mg以上時(shí)會(huì)產(chǎn)生流感樣癥狀和暫時(shí)的劑量依賴性白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)減少，而暫停臨床試驗(yàn)。

1.6 卡普拉霉素B

由鏈霉菌屬M(fèi)K730-62F2分離出來(lái)的全新結(jié)構(gòu)的抗生素，抑制分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)牛型分枝桿菌的 MIC為3.13 μg·mL-1，對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感株(n=22)及多耐藥株(n=12)的 MIC 為 6.25 ～12.5 μg·mL-1，對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌亦有良好活性。在小鼠體內(nèi)顯示較好療效，且靜脈滴注 ＞200 mg·kg-1未顯示毒性，目前正在進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中［19］。

1.7 吩嗪類［20］

氯苯吩嗪于1962年始用于治療麻風(fēng)病，因結(jié)構(gòu)特殊，近年重新評(píng)價(jià)其抗結(jié)核和MAC活性，目前作為三線藥用于MDR-TB的治療。該藥通過(guò)與結(jié)核桿菌DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄，從而抑制MTB的生長(zhǎng)。因嚴(yán)重不良反應(yīng)(如因結(jié)晶沉著引起器官損傷，皮膚、頭發(fā)變紅，皮損部位呈棕黑色等)而限制其使用，其類似物 B4157、B4169、B4128有較好的抗結(jié)核活性。2007年1月TB Alliance與中國(guó)醫(yī)科院藥物研究所及我所共同開(kāi)發(fā)此類化合物，力爭(zhēng)從中篩選出安全、有效的新型抗結(jié)核藥。

1.8 其他類

吡咯類中的BM212抗結(jié)核活性是同類中最強(qiáng)的，對(duì)敏感和耐藥結(jié)核分枝桿菌的MIC為0.7～1.5 μg·mL-1，說(shuō)明此化合物與一線抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥;對(duì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌亦有殺菌活性，MIC為0.5 μg·mL-1。目前有學(xué)者已經(jīng)合成 BM212的衍生物，其 對(duì) MTB 的 活 性 更 強(qiáng)，MIC 為 0.4 μg·mL-1［21］.LL3538是Lupin公司開(kāi)發(fā)的新的吡咯類化合物，目前處于1期臨床試驗(yàn)階段。

二胺類化合物的代表是SQ-109，是乙胺丁醇的修飾物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的 MIC為0.1～0.69 μg·mL-1，在小鼠體內(nèi)抗結(jié)核模型中，1 mg·kg-1相當(dāng)于 100 mg·kg-1乙胺丁醇的療效，加入RHZ方案是一種非常好的化療方案［22］，正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

色胺酮是我國(guó)化學(xué)家從大青葉中分離出的一種吲哚奎寧唑酮生物堿，對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感株及多耐藥株的MIC分別為 1.0 μg·mL-1和 0.5 ～ 1.0 μg·mL-1，其類似物 PA-505 的MIC 為 0.015 μg·mL-1，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不理想［23］。

2 新藥的研發(fā)策略

目前，開(kāi)發(fā)抗結(jié)核藥的目的主要有3個(gè):(1)開(kāi)發(fā)能將治療周期從目前的6～9個(gè)月縮短至2個(gè)月的新藥，以增強(qiáng)患者得治療依從性。(2)開(kāi)發(fā)對(duì)MDR-TB有療效的新藥，此類新藥須具有新的作用機(jī)制，以用于耐藥結(jié)核的治療。(3)開(kāi)發(fā)可有效治療潛伏狀態(tài)細(xì)菌感染的新藥，用于有效預(yù)防那些HIV陰性的個(gè)體和結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性的HIV感染者感染TB。

尋找新的活性化合物一般遵循2個(gè)互補(bǔ)的篩選策略:篩選抗全細(xì)胞的化合物;篩選作用于某特定生物化學(xué)靶位的化合物，兩種篩選方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。在使用篩選抗全細(xì)胞的化合物的方法時(shí)，選擇作用于病原體獨(dú)有靶位的化合物尤為重要;而篩選作用于某特定生物化學(xué)靶位的化合物時(shí)，關(guān)注其是否能穿過(guò)細(xì)胞膜(對(duì)結(jié)核分枝桿菌來(lái)說(shuō)可以通過(guò)改進(jìn)先導(dǎo)化合物的化學(xué)性質(zhì)來(lái)增強(qiáng)通過(guò)細(xì)胞壁的能力)或繞過(guò)潛在的微生物防衛(wèi)系統(tǒng)(如酶降解、外排泵)，則顯得更加關(guān)鍵。

目前進(jìn)行的抗結(jié)核新藥或新療法的研究包括:新藥試驗(yàn);不同藥物聯(lián)用縮短療程;補(bǔ)充或增強(qiáng)現(xiàn)有藥物的療效;研制新的藥物輸送系統(tǒng)以減少給藥次數(shù);研究新的作用靶位。研究方法包括:對(duì)現(xiàn)有藥物的化學(xué)改造;基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和體內(nèi)、外篩選鑒定新的化合物;新藥聯(lián)用的評(píng)價(jià)和治療中的給藥次序;采用微陣列分析法和分子生物學(xué)手段鑒定藥物靶位［23，24］。

3 結(jié)論

近幾年，隨著耐藥結(jié)核和HIV的流行形勢(shì)日趨嚴(yán)峻，抗TB新藥研發(fā)受冷落的狀況有了很大的改善。1998年結(jié)核分枝桿菌全基因組測(cè)序的完成，使將M.tuberculosis特有的基因作為新的藥物作用靶點(diǎn)成為可能;組合化學(xué)與DNA芯片技術(shù)結(jié)合進(jìn)行高通量藥物篩選，將大大降低開(kāi)發(fā)成本。而非營(yíng)利性的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)合作組織——TB Alliance正在通過(guò)與全球范圍的公(私)伙伴的合作，進(jìn)行歷史上最全面的抗結(jié)核備選藥物組合的開(kāi)發(fā)工作，并致力于確保被批準(zhǔn)的新療法患者可負(fù)擔(dān)得起、容易獲取并被普遍采用。同時(shí)，全新作用機(jī)制抗結(jié)核藥物的篩選，結(jié)核治療靶向給藥系統(tǒng)的研究，滯留菌群生物學(xué)特征的研究等各項(xiàng)科研工作的深入開(kāi)展，將很有希望在不遠(yuǎn)的將來(lái)將6個(gè)月的療程縮短至幾周，并在全世界范圍內(nèi)提高對(duì)TB的控制力。

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