基于總處方量的不良反應(yīng)報(bào)告分析對(duì)鹽酸伐地那非安全性評(píng)估研究Δ
2010-02-02 06:48:06賈金銘中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院北京100053國(guó)家安全生產(chǎn)監(jiān)督管理總局煤炭總醫(yī)院泌尿外科北京100028
中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析 2010年10期
陳 亮，賈金銘(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053;2.國(guó)家安全生產(chǎn)監(jiān)督管理總局煤炭總醫(yī)院泌尿外科，北京 100028)
鹽酸伐地那非(艾力達(dá))是拜耳公司研究開(kāi)發(fā)的治療勃起功能障礙(ED)的口服藥物［1-3］，是繼枸櫞酸西地那非(萬(wàn)艾可)之后被批準(zhǔn)上市的第2個(gè)治療ED的藥物。鹽酸伐地那非是國(guó)際公認(rèn)的治療ED(勃起功能障礙)的一線口服藥物之一，分子生物學(xué)研究認(rèn)為，鹽酸伐地那非是通過(guò)降解 PDE5(5型磷酸二酯酶)水平，維持 環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的高水平，導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌松弛舒張而引發(fā)勃起，對(duì)心理性及各種器質(zhì)性ED治療效果明顯［4-5］。在外周血管、視網(wǎng)膜等組織內(nèi)也有PDE5的表達(dá)［1-5］，因此，鹽酸伐地那非在誘發(fā)海綿體平滑肌松弛的同時(shí)，會(huì)擴(kuò)張外周血管，引起血壓下降等，對(duì)于患有心腦血管病、眼內(nèi)壓異常的患者要謹(jǐn)慎使用。研究認(rèn)為，鹽酸伐地那非的不良反應(yīng)，多為面部潮紅、輕微血壓變化等輕微反應(yīng)［6-10］。
按照WHO有關(guān)規(guī)定，藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過(guò)量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。任何上市藥品都是風(fēng)險(xiǎn)可接受的產(chǎn)品，上市后藥品仍然存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，因此，關(guān)注藥品不良反應(yīng)，能指導(dǎo)臨床合理用藥。本文通過(guò)對(duì)WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的枸櫞酸西地那非不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，基于約千萬(wàn)份的總處方量，探討上市以來(lái)，鹽酸伐地那非治療ED的安全性，旨在進(jìn)一步促進(jìn)臨床規(guī)范用藥。
1 研究方法
在WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)關(guān)鍵詞檢索鹽酸伐地那非的不良反應(yīng)報(bào)告，根據(jù)研究目的，針對(duì)性地剔除合并用藥、不合理用藥等數(shù)據(jù)。幅度涉及所有上市后的鹽酸伐地那非不良反應(yīng)報(bào)告，時(shí)限為2003—2008年。在確認(rèn)后的2 062份數(shù)居中，為了解上市4年余來(lái)鹽酸伐地那非不良反應(yīng)累及人體器官和系統(tǒng)的報(bào)告情況，對(duì)查閱到的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)按照人體系統(tǒng)進(jìn)行了分類分析?？紤]到藥物的分子作用機(jī)制，對(duì)鹽酸伐地那非引起心血管、生殖等系統(tǒng)的主要不良反應(yīng)狀況進(jìn)行了分析，以明確鹽酸伐地那非在心血管、生殖等系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)告特點(diǎn)。為明確4年來(lái)藥品不良反應(yīng)報(bào)告趨勢(shì)，對(duì)鹽酸伐地那非引起死亡、心肌梗死等主要不良反應(yīng)的年度報(bào)告狀況進(jìn)行了匯總分析。以上分析均遵照WHO-MedDRA(藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集)進(jìn)行。
2 結(jié)果
2.1 ADR報(bào)告匯總
迄今為止，全球共開(kāi)出約千萬(wàn)份鹽酸伐地那非處方。在WHO數(shù)據(jù)庫(kù)中能收錄并經(jīng)過(guò)確認(rèn)的不良反應(yīng)報(bào)告共有2 062例(按照我們的研究要求，已經(jīng)剔除或排除合并用藥、用藥錯(cuò)誤的病例)?；诳偺幏搅?，其ADR的報(bào)告比率極低，嚴(yán)重不良反應(yīng)如死亡、異常勃起等報(bào)告率更低。
2.2 鹽酸伐地那非不良反應(yīng)在人體各系統(tǒng)的報(bào)告狀況
鹽酸伐地那非的不良反應(yīng)報(bào)告在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)最多見(jiàn)，分別占不良反應(yīng)總報(bào)告例次的13.9%和10.3%，其他系統(tǒng)依次為消化系統(tǒng)(7.6%)，生殖系統(tǒng)等(7%)，呼吸系統(tǒng)(4.8%)，視覺(jué)異常(4.4%)，詳見(jiàn)表1。
表1 鹽酸伐地那非不良反應(yīng)在不同系統(tǒng)的分布Tab 1 Distribution of vardenafil hydrochloride-induced ADR in different systems
2.3 心血管、生殖等系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告特點(diǎn)分析
對(duì)神經(jīng)和心血管等主要累及系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步分析顯示，詳見(jiàn)表2。在神經(jīng)系統(tǒng)，報(bào)告不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛(占本系統(tǒng)報(bào)告例次 53.1%，下同)，頭暈(16.8%)，感覺(jué)異常(2.9%)。在心血管系統(tǒng)中，報(bào)告不良反應(yīng)主要為心臟以外的血管病變?nèi)缪軘U(kuò)張、休克、腦血管意外等(45.2%)，血壓變化(25.7%)、心律和心率變化(22.1%)以及心梗和心絞痛(7%)。消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為胃腸功能紊亂(85.8%)、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙(12.4%)。異常勃起是在生殖系統(tǒng)引起的不要良反應(yīng)，占44.6%，其他次表現(xiàn)為射精異常，性快感缺失等。鼻炎和鼻竇炎是累及呼吸系統(tǒng)的主要不良反應(yīng)，其次為呼吸困難。
表2 鹽酸伐地那非在不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)的表現(xiàn)Tab 2 Manifestations of vardenafil hydrochloride-induced ADR in different systems
2.4 不良反應(yīng)報(bào)告次序分析
對(duì)所有報(bào)告不良反應(yīng)進(jìn)行次序分析，詳見(jiàn)表3。結(jié)果顯示，報(bào)告最多的為頭痛(7.3%)，其他發(fā)生較多的輕度的不良反應(yīng)依次為面色潮紅(3.5%)、鼻炎(2.8%)、頭暈(2.3%)等。嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告次序依次為異常勃起(3.1%)等。
3 討論
藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)系指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。任何上市藥品都是風(fēng)險(xiǎn)可接受的產(chǎn)品，上市后藥品仍然存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。鹽酸伐地那非是全球第2個(gè)被批準(zhǔn)上市的治療ED的藥物。本文通過(guò)對(duì)其 ADR報(bào)告的分析，基于其總處方量，探討了鹽酸伐地那非治療ED的安全性。
表3 鹽酸伐地那非不良反應(yīng)報(bào)告次序分析Tab 3 Order analysis of vardenafil hydrochlorideinduced ADR
3.1 藥物作用機(jī)理與ADR密切相關(guān)
分析伐地那非上市以來(lái)發(fā)生的不良反應(yīng)報(bào)告(基于總處方量)，可以看到，ADR的報(bào)告比率極低(見(jiàn)表1)，這提示，伐地那非在治療ED方面安全性得到驗(yàn)證，多數(shù) ADR可以被患者耐受 (要認(rèn)識(shí)到:各國(guó)藥品上市后的安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)處于不同水平，存在ADR監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)誤差)。同時(shí)，通過(guò)對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)告狀況分析，可以看到，鹽酸伐地那非引起的不良反應(yīng)報(bào)告多集中在神經(jīng)和心血管等系統(tǒng)。這與西地那非的作用機(jī)理有關(guān)。陰莖勃起是一個(gè)復(fù)雜的血管及神經(jīng)調(diào)控過(guò)程。在性刺激作用下，陰莖神經(jīng)末梢和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合成酶(NOS)催化底物左精氨酸合成一氧化氮(NO)。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，后者使 GTP(三磷酸鳥(niǎo)苷)轉(zhuǎn)化為cGMP(活環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷)，從而激活環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷依賴性蛋白激酶，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，使陰莖海綿體平滑肌松弛，血流注入陰莖從而誘發(fā)勃起。生理狀況下，PDE5降解cGMP成為無(wú)生理活性的產(chǎn)物，使陰莖轉(zhuǎn)入疲軟狀態(tài)［1-4］。鹽酸伐地那非是選擇性的 PDE5抑制劑，抑制 PDE5活性，從而維持cGMP的高水平，維持或者改善勃起狀況。
PDE5在外周血管、視網(wǎng)膜等多種組織內(nèi)表達(dá)。因此，鹽酸伐地那非在改善勃起的同時(shí)，如果劑量過(guò)大，用藥不當(dāng)(短時(shí)間內(nèi)多次使用)，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓的發(fā)生，嚴(yán)重的導(dǎo)致死亡。有研究探討了鹽酸伐地那非的使用對(duì)于心血管的安全性，指出鹽酸伐地那非不會(huì)增加心血管病的發(fā)生率，正確使用對(duì)于心血管系統(tǒng)是安全的。但是從鹽酸伐地那非不良反應(yīng)報(bào)告狀況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)鹽酸伐地那非累及心血管系統(tǒng)中，主要不良事件如心梗和心絞痛(7%)，心律和心率變化(22%)以及心臟以外的血管病變?nèi)缪軘U(kuò)張、休克、腦血管意外等(45%)等報(bào)告比率都很高，提示藥物的正確規(guī)范使用非常重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)，愛(ài)力達(dá)能延長(zhǎng)QT間期，因此，與某些抗心律失常的藥物不能聯(lián)合應(yīng)用［7］。另外，鹽酸伐地那非與硝酸酯類藥物及α受體阻滯劑等藥物聯(lián)合應(yīng)用后可能導(dǎo)致致命的低血壓，故均為臨床上禁忌［7］。
3.2 基于總處方量，多數(shù)ADR輕微且?guī)茁实?/h3>
對(duì)各系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)告狀況進(jìn)一步分析，可以明確鹽酸伐地那非累及各個(gè)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)告特點(diǎn)，在神經(jīng)系統(tǒng)中，頭痛的報(bào)告最多見(jiàn)。在消化系統(tǒng)中，主要以消化不良、惡心等為主;這與多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相吻合，提示鹽酸伐地那非累及神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)多為輕微、一過(guò)性的，正確規(guī)范使用藥物不會(huì)對(duì)人體造成嚴(yán)重危害。在生殖系統(tǒng)，鹽酸伐地那非的使用導(dǎo)致陰莖異常勃起的報(bào)告也較多見(jiàn)，陰莖異常勃起處理不及時(shí)可能造成永久的勃起功能喪失，提示臨床上要嚴(yán)格把握鹽酸伐地那非的適應(yīng)證，盡量避免這類急癥的發(fā)生。
目前的研究熱點(diǎn)集中在PDE5I(PDE5抑制劑)治療肺動(dòng)脈高壓等病癥。理論上講，鹽酸伐地那非等PDE5I通過(guò)抑制PDE5，誘發(fā)肺動(dòng)脈擴(kuò)張，緩解肺動(dòng)脈的壓力，對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓可能有效。但是，鹽酸伐地那非不良反應(yīng)報(bào)告分析顯示，鹽酸伐地那非的使用導(dǎo)致肺功能變化，特別是呼吸困難等，因此，該類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的安全性值得關(guān)注。另外，PDE5I對(duì)早泄、缺血-再灌注損傷、神經(jīng)再生的治療應(yīng)用也有報(bào)道，研究同時(shí)應(yīng)該充分考慮PDE5I引起的相關(guān)不良反應(yīng)。
鹽酸伐地那非不良反應(yīng)報(bào)告次序分析，結(jié)果顯示，頭痛、血管擴(kuò)張、視覺(jué)異常、頭暈、消化不良等輕度的不良反應(yīng)報(bào)告較多(見(jiàn)表3)。鹽酸伐地那非在2003被批準(zhǔn)上市，之前相類似的藥物枸櫞酸鹽西地那非(萬(wàn)艾可，與愛(ài)力達(dá)結(jié)構(gòu)相似)已經(jīng)在臨床應(yīng)用5年。枸櫞酸西地那非上市5年的臨床治經(jīng)驗(yàn)，使得鹽酸伐地那非的使用可能相對(duì)更為規(guī)范，盡量避免了嚴(yán)重不良反應(yīng)的傷害。當(dāng)然，對(duì)于藥品上市后的安全性及其不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)還有待深入，上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與再評(píng)價(jià)工作應(yīng)該繼續(xù)加強(qiáng)。
綜上所述，基于總處方量，從 ADR報(bào)告監(jiān)測(cè)的角度來(lái)分析，鹽酸伐地那非治療ED的安全性較高。規(guī)范藥物臨床應(yīng)用，可減少死亡、心絞痛、心肌梗死、異常勃起等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
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