李 琳，黃飛杰，李敏聰，孫 華

昆明醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，云南省腫瘤醫(yī)院PET/CT中心，云南 昆明 650118

1-H-1-(3-18F-2-羥基丙基)-2-18F-硝基咪唑(18F-labelled fluoromisonidazole,18F-FMISO)是一種常用的硝基咪唑類乏氧顯影劑，主要應(yīng)用于乏氧組織的顯像。它通過主動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，硝基在硝基還原酶作用下被還原。在正常細(xì)胞內(nèi)，硝基還原產(chǎn)物可立即被氧化；而在缺氧細(xì)胞內(nèi)，硝基還原產(chǎn)物則不能發(fā)生再氧化，還原產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)發(fā)生不可逆結(jié)合，滯留于缺氧細(xì)胞中，其濃集程度與乏氧程度成正比。因此，18F-FMISO可以用來表示腫瘤組織中細(xì)胞的缺氧程度[1]。目前18F-FMISO已用于測定鼻咽癌、頭頸部惡性腫瘤乏氧狀況及其放化療效果，也有文獻(xiàn)報(bào)道[2-3]可用于心臟缺血及灌注的研究。

18F-FMISO的化學(xué)合成方法主要有直接與間接標(biāo)記法兩大類[4-5]。前一類用兩步法合成，即18F-首先與前體發(fā)生親核反應(yīng)，接著進(jìn)行水解反應(yīng)去掉保護(hù)前體的基團(tuán)。后一類是在堿性條件下，18F-標(biāo)記的反應(yīng)中間體與硝基咪唑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。前一類方法反應(yīng)過程簡單、合成效率高，利于自動(dòng)化合成；后一類方法由于常規(guī)化學(xué)物質(zhì)中的溶劑二甲基亞砜(DMSO)不易處理、合成效率低，應(yīng)用較少。

傳統(tǒng)方法合成18F-藥物多用氟多功能模塊，但氟多功能模塊價(jià)格昂貴、合成時(shí)間長，放射性損失較多，且操作復(fù)雜。Chang等[6]采用機(jī)器人系統(tǒng)合成18F-FMISO，降低了合成成本，簡化了操作步驟，但機(jī)器人系統(tǒng)合成效率低，僅為30%。文獻(xiàn)[4,7-8]報(bào)道有不同公司18F-FDG模塊合成18F-FMISO，其中有GE、IBA和CTI公司等，并取得了較好的合成效率，但它們操作繁瑣，合成成本較高。本工作擬在對傳統(tǒng)FDG模塊進(jìn)行改良的基礎(chǔ)上，采用兩步法單管合成18F-FMISO,并對其進(jìn)行較系統(tǒng)的質(zhì)量控制。

1 材料和方法

1.1 試劑

H218O，豐度97%，美國Isotec公司；1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氫吡喃基-3-O-甲苯磺?；?1-(2’-nitro-1’-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-tosyl-propanediol，NITFP)及3-18F-2-羥基丙烷-2-硝基咪唑標(biāo)準(zhǔn)品，德國ABX公司；無水乙腈(色譜級)、Kryptofix222(K222)，美國Sigma公司；Sep-Pak Light QMA、Al2O3柱、C18柱，美國Waters公司；AG11A8柱、AG50柱，美國Bio-Rad公司；NaOH，分析純，北京化學(xué)試劑公司；硅膠板，英國Whatman公司；廣泛pH試紙，上海化學(xué)試劑公司；NaHCO3，分析純，上海虹光化工廠。

1.2 動(dòng)物

昆明種小鼠，體重為20～25 g，均為雄性，購自昆明醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物生產(chǎn)許可證為SCKK(滇)2005-0008。室溫：(20±2) ℃，自然光照，自由進(jìn)食進(jìn)水。

1.3 儀器

Sumitomo HM-10加速器，日本住友重機(jī)械工業(yè)株式會社；FDG-CPCU，北京派特生物技術(shù)有限公司；活度計(jì)和Radio-TLC放射性薄層掃描儀，美國Bioscan公司；分析型HPLC，配有UV201型紫外檢測器、RI200型示差檢測器、606泵、626泵、Sep-Pak C18柱，德國Alltech公司；BIOGRAPH 16 PET/CT掃描儀，德國Siemens公司。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1系統(tǒng)組成 采用兩步法單管合成，即親核反應(yīng)在反應(yīng)管中進(jìn)行，接著轉(zhuǎn)移至水解柱上水解。整個(gè)合成過程通過計(jì)算機(jī)自動(dòng)化控制FDG-CPCU完成。

1.4.218F-的生產(chǎn) 采用回旋加速器通過18O(p, n)18F核反應(yīng)，應(yīng)用小體積18O-H2O靶，用10 MeV、60 μA的質(zhì)子束流連續(xù)轟擊靶30 min。

1.4.318F-FMISO的自動(dòng)化合成18F-FMISO的合成路線示于圖1。自動(dòng)化裝置示于圖2。1.5 mL K2CO3/K222乙腈溶液淋洗QMA將18F-淋入反應(yīng)管，通入氮?dú)饧訜岢尤? mL無水乙腈共沸除水。將5 mg的NITFP溶解于1.5 mL無水乙腈，通入氮?dú)鈼l件下加熱105 ℃，反應(yīng)300 s，之后除乙腈。加入2 mL 1 mol/L HC1，在110 ℃下加熱水解180 s。加入1 mL 2 mol/L檸檬酸鈉中和。混合物分別通過AG50柱、AG11A8柱、Al2O3柱、C18柱、無菌濾膜，進(jìn)入收集瓶，收集產(chǎn)品。

圖1 18F-FMISO的合成路線 Fig.1 Scheme of 18F-FMISO synthesis

圖2 合成18F-FMISO的自動(dòng)化裝置示意圖 Fig.2 Schematic diagram of 18F-FMISO automatic apparatus

1.4.4質(zhì)量控制及檢測方法 透過鉛玻璃肉眼觀察產(chǎn)品外觀；pH試紙檢測pH值；活度計(jì)測定產(chǎn)品活度；Radio-TLC及Radio-HPLC測產(chǎn)品的放化純度。Radio-TLC：支持體為硅膠板，展開劑為95%的乙腈。Radio-HPLC：流動(dòng)相為90%的乙醇，流速1 mL/min，紫外波長254 nm，碳水化合物分析柱。

1.4.5穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

(1) 體外穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

在室溫下，不同時(shí)間1、2、3、4、5、6 h測定了18F-FMISO注射液的放化純度。測定方法同1.4.4節(jié)。

(2) 血清溫育實(shí)驗(yàn)

為了觀察18F-FMISO在動(dòng)物體內(nèi)的穩(wěn)定性，進(jìn)行了血清溫育實(shí)驗(yàn)。將18F-FMISO分別用生理鹽水及新鮮人血清稀釋10倍，在與體溫同溫度(37 ℃)的水浴中保溫放置48 h，以便更好地模擬動(dòng)物體內(nèi)環(huán)境。在此期間選擇12、24、36、48 h各取適量樣品進(jìn)行放化純度測定，方法與上同。

1.4.6急性毒性實(shí)驗(yàn) 將24只正常昆明小鼠分成2組，其中一組按照每克體重5.55 MBq放射性活度尾靜脈注射18F-FMISO，另一組尾靜脈注射生理鹽水，飼養(yǎng)，給藥前后觀察小鼠體重、進(jìn)食、進(jìn)水狀況，密切觀察異常毒性癥狀，特別是給藥后的1、2日。以后每日觀察1次，觀察7 d。觀察癥狀包括：① 行動(dòng)，有無不安定、多動(dòng)、發(fā)聲；② 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，有無舉尾、振顫、痙攣，有無運(yùn)動(dòng)失調(diào)、姿態(tài)異常；③ 自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，有無眼球突出、流涎、下瀉、豎毛、皮膚變色；④ 有無死亡。并記錄體重、毒性反應(yīng)和死亡情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)束對存活動(dòng)物進(jìn)行解剖，如有病變進(jìn)行組織學(xué)觀察。

1.4.7無菌實(shí)驗(yàn) 取稀釋后的18F-FMISO注射液分兩管用營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。37 ℃培養(yǎng)18～24 h后，觀察營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基是否完整光滑、有無渾濁及細(xì)菌生長情況，以此檢查18F-FMISO是否無菌。

1.4.8正常小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 將昆明種小鼠20只隨機(jī)分成5組，每組4只，尾靜脈注射經(jīng)生理鹽水稀釋的18F-FMISO，每只小鼠220 GBq/L。分別于注射30、50、80、110 min后放血處死動(dòng)物，摘取心、肝、肺、腎、脾、腦等臟器，用生理鹽水清洗干凈后分別稱重，測定放射性計(jì)數(shù)率。另取小鼠5只，注射18F-FMISO后用活度計(jì)進(jìn)行整體計(jì)數(shù)，并換算為計(jì)數(shù)率。取10%注射量的注射液(20 μL，活度約4.4 MBq)在活度計(jì)上進(jìn)行測定。經(jīng)時(shí)間衰減校正后，按(1)式計(jì)算不同時(shí)間小鼠每克組織18F-FMISO放射性攝取率[9]。用3P87程序?qū)Ψ派湫詽舛?時(shí)間曲線進(jìn)行擬合，自動(dòng)選擇判定旁室模型并計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

每克小鼠組織放射性攝取率=

100%(%kg dose/g)

(1)

1.4.9肺癌模型小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)及顯像

(1) 肺癌小鼠模型的建立

將正常傳代培養(yǎng)的YTMLC瘤株細(xì)胞，制成(2×105/mL)單細(xì)胞懸液，取0.1 mL皮下接種于小鼠右上肢腋下。造模6～7 d，使瘤體直徑為0.5～0.8 cm。病理HE染色鏡下癌組織呈腺樣結(jié)構(gòu)，腺腔內(nèi)有乳頭狀突起。癌細(xì)胞呈圓形及梭形，細(xì)胞質(zhì)豐富，核呈圓形，核仁明顯、核分裂多見。

(2)18F-FMISO在肺癌模型小鼠的體內(nèi)分布及顯像

采用隨機(jī)配對原則將模型小鼠按藥代動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分組，其余處理方法同1.4.8節(jié)所述，并計(jì)算每克小鼠組織放射性攝取率。

取給藥后90 min的肺癌模型小鼠，處死后固定于PET/CT掃描床上，采用3D模式采集，重建后得到校正的18F-FMISO分布圖。

1.4.10人體輻射吸收劑量的計(jì)算

(1) 人體組織放射性滯留率

將小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)換算成70 kg標(biāo)準(zhǔn)成人的體內(nèi)分布數(shù)據(jù)，按式(2)[6]計(jì)算人體組織放射性攝取率Ai(t)/A0。

(2)

式中，Ai(t)/A0，用藥后t時(shí)刻人體組織i的放射性滯留率；Ai(t)，用藥后t時(shí)刻人體組織i的計(jì)數(shù)率，min-1；A0，人體注射18F-FMISO的計(jì)數(shù)率，min-1。人的臟器和全身質(zhì)量采用MIRD標(biāo)準(zhǔn)成人數(shù)據(jù)，小鼠質(zhì)量采用本實(shí)驗(yàn)用鼠測定值的均值，進(jìn)行整體測量的小鼠以注射后即刻測得的計(jì)數(shù)率(min-1)為注射劑量，按式(1)和(2)計(jì)算各時(shí)相的人體臟器和全身放射性滯留率Ai(t)/A0。

(2) 采用MIRD法計(jì)算人體內(nèi)輻射劑量[10]

(3)

(3) 按式HE=ΣWtHt計(jì)算有效劑量，式中，HE為有效劑量(Sv)；Wt為t器官的組織權(quán)重因子(無量綱)；Ht為t靶器官的當(dāng)量劑量(Sv)。已知，Ht=WRDt，WR為輻射權(quán)重因子(無量綱)。對18F-，WR=1.0，故Ht與Dt同值。本研究在計(jì)算有效劑量HE時(shí)，假定除本研究估算的靶器官吸收劑量外，其它靶器官吸收劑量取平均全身吸收劑量。

2 結(jié)果和討論

2.1 18F-FMISO的自動(dòng)化合成

本實(shí)驗(yàn)在對現(xiàn)有FDG專用合成模塊(CPCU)計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行修改的基礎(chǔ)上，采用適宜的密封方法阻斷反應(yīng)管與大氣的連通，使得改良后的FDG模塊在氟化反應(yīng)時(shí)可以密封，提高了氟化反應(yīng)溫度，減少了合成過程中的放射性損失，從而有利于18F-FMISO的合成。改進(jìn)的FDG模塊為合成18F-藥物創(chuàng)造了條件，充分發(fā)揮了FDG模塊的潛力。在幾十次的放化合成中均取得了較好效果。利用該全自動(dòng)合成裝置，不僅保證了較高的放化產(chǎn)率和化學(xué)純度，而且避免了操作人員暴露于強(qiáng)輻射環(huán)境中。

實(shí)驗(yàn)采用了兩步法，第一步為氟化反應(yīng)，第二步為水解反應(yīng)。而18F-FMISO的放射化學(xué)產(chǎn)率主要取決于第一步——氟化反應(yīng)，這與前體NITFP的用量和標(biāo)記溫度有較大關(guān)系。實(shí)驗(yàn)所用的前體NITFP質(zhì)量為5 mg。實(shí)驗(yàn)所需親核反應(yīng)溫度為105 ℃[11]，這一溫度高于乙腈的沸點(diǎn)(82 ℃)，因此，本工作采用改良的FDG模塊，密封體系下自動(dòng)化合成18F-FMISO。105 ℃下反應(yīng)300 s，合成時(shí)間25 min，不校正合成效率為(50.3±1.6)%，校正合成效率為(61.8±2.3)%。

2.2 質(zhì)量控制

透過鉛玻璃肉眼觀察產(chǎn)品為無色透明液體，pH=6.0～7.0，放射性濃度200～220 GBq/L，18F-FMISO平均活度2.1×103MBq，摩爾活度不小于4.0 TBq/mol。

放射化學(xué)純度是衡量產(chǎn)品質(zhì)量最重要的質(zhì)量控制指標(biāo)之一。本工作采用了TLC法及HPLC法對18F-FMISO的放射化學(xué)純度進(jìn)行了測定。TLC測量產(chǎn)品的放化純度，游離18F-的Rf=0.1，18F-FMISO的Rf=0.6；HPLC測量放化純度，游離18F-的tR=4.0 min，18F-FMISO的tR=5.3 min，與紫外所測標(biāo)準(zhǔn)品18F-FMISO的吸收峰一致；2種方法所測放射化學(xué)純度均大于98%。

2.3 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

2.3.1體外穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 在室溫下，18F-FMISO注射液在1、2、3、4、5、6 h內(nèi)的放化純度分別為98.59%、98.57%、98.57%、98.56%、98.53%、98.53%，沒有發(fā)生明顯變化。

2.3.2血清溫育實(shí)驗(yàn)18F-FMISO注射液37 ℃不同時(shí)間的放化純度(RCP)列入表1。由表1可知，18F-FMISO在生理鹽水和血清中保溫48 h，標(biāo)記的18F-仍與咪唑化合物牢固結(jié)合，幾乎沒有放射性損失。放化純度保持在98.6 %以上。

表1 18F-FMISO注射液37 ℃不同時(shí)間的放化純度(RCP)Table 1 Radiochemical purity of 18F-FMISO injection in different time at 37 ℃

2.4 急性毒性實(shí)驗(yàn)

尾靜脈注射18F-FMISO后，觀察各項(xiàng)指標(biāo)：① 小鼠體重正常；② 行動(dòng)如前，無不安定、多動(dòng)、發(fā)聲；③ 神經(jīng)系統(tǒng)方面，無舉尾、振顫、痙攣、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、姿態(tài)異常等反應(yīng)；④ 自主神經(jīng)系統(tǒng)方面，未發(fā)現(xiàn)眼球突出、流涎、下瀉、豎毛，皮膚顏色正常、呼吸正常；⑤ 觀察1周后無小鼠死亡。計(jì)算小鼠存活率為100%。試驗(yàn)結(jié)束后將存活小鼠進(jìn)行解剖，未發(fā)現(xiàn)重要器官病變。與注射生理鹽水組相比，SPSS組間統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異。

2.5 無菌實(shí)驗(yàn)

取稀釋后的18F-FMISO注射液分2管用營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng), 37 ℃培養(yǎng)18～24 h后進(jìn)行觀察，營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基完整光滑，無渾濁，無細(xì)菌生長。

2.6 正常小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)

18F-FMISO在正常小鼠體內(nèi)的生物分布結(jié)果列入表2。由表2可知，18F-FMISO在正常小鼠體內(nèi)的放射性主要分布于腎臟、肝臟等腹腔臟器。由于18F-FMISO的脂溶性較高，腦內(nèi)放射性較高，且從30 min到110 min清除較慢。肝、腎放射性較高，說明該藥經(jīng)消化系統(tǒng)代謝。

18F-FMISO的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于表3。18F-FMISO的藥代動(dòng)力學(xué)符合三室模型[12]。靜脈注射18F-FMISO后，藥物從中央室進(jìn)入淺外室，t1/2π僅為0.4 min；第二個(gè)時(shí)相是藥物向深外室分布的α?xí)r相，伴隨中央室血藥濃度降低, 深外室藥量逐漸增高，t1/2α=6.5 min；約經(jīng)30 min后，血藥濃度逐漸達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)入血液和組織藥量平行下降的β時(shí)相，t1/2β=79.6 min。消除相半衰期遠(yuǎn)大于分布相半衰期。其主要原因可能是18F-FMISO在平衡前被總血池快速稀釋和被組織迅速攝取、而代謝物卻較長時(shí)間滯留于各組織中的緣故。

2.7 肺癌模型小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)

注射后不同時(shí)相18F-FMISO在肺癌模型小鼠體內(nèi)的生物分布結(jié)果列入表4。由表4可知，肺癌模型小鼠注射18F-FMISO后，全身各臟器除腫瘤外，在注藥30 min均呈現(xiàn)高的放射性攝取，隨著時(shí)間的推移放射性迅速降低。腫瘤組織攝取18F-FMISO在注藥后80 min達(dá)到最大值，此后逐漸減低。不同時(shí)相點(diǎn)腫瘤對其它組織的每克組織放射性攝取率存在顯著性差異(P<0.01)。各臟器不同時(shí)相18F-FMISO的放射性攝取之間也存在顯著性差異(P<0.01)。這與正常小鼠體內(nèi)放射性分布相一致。放射性主要分布在腎、肝等腹腔臟器，最高的為腎臟，而模型小鼠腫瘤組織也有較高的放射性攝取。結(jié)果表明，18F-FMISO在低氧組織中有較高的攝取。腫瘤細(xì)胞是一種低氧細(xì)胞，18F-FMISO能夠濃集于其周圍，定量在分子水平觀察機(jī)體內(nèi)腫瘤的乏氧情況，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)的18F-FDG PET檢查的不足。通過18F-FMISO用于腫瘤乏氧顯像和測定，使臨床醫(yī)生能夠提高腫瘤診斷準(zhǔn)確性，同時(shí)也提供了一種新的檢測腫瘤療效、判斷腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性的研究方法，并可能有助于對腫瘤的預(yù)后進(jìn)行科學(xué)的評估。但結(jié)果也表明，18F-FMISO在肝、脾、腎內(nèi)放射性較高，而18F-FMISO用于這些部位腫瘤的乏氧評價(jià)，會出現(xiàn)假陽性的結(jié)果，因此仍需開發(fā)新的乏氧顯像劑對腹腔腫瘤進(jìn)行乏氧評價(jià)。

表2 18F-FMISO在正常小鼠體內(nèi)的生物分布Table 2 Biodistribution of 18F-FMISO in normal mice

注(Note)：n=6；a:P<0.01,與30 min比較(Compared with data at 30 min);b:P<0.01,與50 min比較(Compared with data at 50 min);c:P<0.01,與80 min比較(Compared with data at 80 min);d:P<0.01,與110 min比較(Compared with data at 110 min)

表3 18F-FMISO在正常小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 3 Pharmacokinetic parameters of 18F-FMISO in normal mice

注(Notes)：n=4；其中π、α、β為混雜參數(shù)；t1/2π、t1/2α、t1/2β分別為吸收項(xiàng)、分布項(xiàng)、消除項(xiàng)半衰期；K12、K21、K13、K31、K10分別為18F-FMISO由中央室進(jìn)入淺外室、淺外室進(jìn)入中央室、深外室進(jìn)入中央室、中央室進(jìn)入深外室以及中央室進(jìn)入血液和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；Vc為表觀分布容積；CL為總清除率；AUC為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(n=4.π,α,βare compound parameters;t1/2π,t1/2α,t1/2βare half-life of absorption, distribution and elimination phases, respectively;K12,K21,K13,K31,K10are transport rate constants of18F-FMISO which from center to superficial-external compartment, from superficial-external to center compartment, from deep-external to center compartment, from center to deep-external compartment, and from center compartment to bloods and tissues, respectively;Vcis apparent volume of distribution;CLis clearance;AUCis area of drug concentration-time curve)

表4 注射后不同時(shí)相18F-FMISO在肺癌模型小鼠體內(nèi)的生物分布Table 4 Biodistributions of different time-phase after injecting 18F-FMISO in bearing lung tumor mice

注(Notes)：n=7；a:P<0.01,與30 min比較(Compared with data at 30 min);b:P<0.01,與50 min比較(Compared with data at 50 min);c:P<0.01,與80 min比較(Compared with data at 80 min);d:P<0.01,與110 min比較(Compared with data at 110 min)

2.8 肺癌模型小鼠PET顯像

荷瘤小鼠的18F-FMISO顯像結(jié)果示于圖3。由圖3可知，腫瘤對示蹤劑有明顯的攝取，但同時(shí)小鼠腹部有大片放射性濃集，這是由腹部肝、腎及腸道內(nèi)部較高的放射性濃集成一片所致，表明該示蹤劑不適于腹部腫瘤乏氧的評價(jià)。

圖3 18F-FMISO在荷肺癌鼠90 min時(shí)的PET顯像Fig.3 Bearing lung tumor (arrows) mice of PET imaging at 90 min with 18F-FMISO

2.9 人體內(nèi)照射吸收劑量的計(jì)算

2.9.118F-FMISO在人體各器官內(nèi)的放射性滯留率-時(shí)間曲線 按式(1)和(2)將小鼠體內(nèi)18F-FMISO的分布資料換算成70 kg標(biāo)準(zhǔn)人的體內(nèi)分布數(shù)據(jù)，計(jì)算人各臟器的放射性滯留率(Ai(t)/A0)，繪制各臟器18F-FMISO在不同時(shí)相時(shí)的放射性滯留率-時(shí)間曲線，結(jié)果示于圖4。由圖4可知，在0～30 min內(nèi)，腎的放射性滯留率最高，肝、肺、脾放射性滯留率也較高，心臟和腦的放射性滯留率較低。

圖4 由小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果推算18F-FMISO在人體內(nèi)不同器官的放射性滯留率-時(shí)間曲線Fig.4 Typical fractional activity-time curves in different human organs measured from the distribution of 18F-FMISO in mice■——心(Heart)，●——肝(Liver)，▲——肺(Lung)，▼——脾(Spleen)，◆——腎(Kidney)，?——腦(Brain)，?——腫瘤(Tumor)

3 結(jié) 論

采用改良的FDG-CPCU，以NITFP為原料，經(jīng)氟化、水解兩步法全自動(dòng)快速合成了18F-FMISO，并進(jìn)行了較系統(tǒng)的質(zhì)量控制。結(jié)果表明，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，但荷瘤小鼠的18F-FMISO顯像結(jié)果提示，腫瘤對示蹤劑有明顯攝取的同時(shí)小鼠腹部也有大片放射性濃集，因此在行腹部腫瘤顯影時(shí)，還應(yīng)開發(fā)或結(jié)合其它特異性正電子藥物聯(lián)合診斷。

表5 1 MBq 18F-FMISO在人體各臟器的累積活度和體內(nèi)照射吸收劑量Table 5 Cumulated activities and radiation dosimetry of 1 MBq 18F-FMISO to human subjects

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