路 巖，楊曉蕾，姜一農(nóng)，張 英

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

吸煙不僅能導(dǎo)致慢性阻塞性肺病、肺癌等疾病，還可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化而引發(fā)心腦血管疾病[1]。血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，研究表明，健康吸煙者早期即有血管內(nèi)皮功能的改變[2]，高分辨率超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilation,FMD)及內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性舒張功能(endothelium-independent dilatation,EID)，可評(píng)價(jià)早期血管內(nèi)皮功能的變化，進(jìn)而預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的程度。目前，酒石酸伐尼克蘭(Varenicline)被認(rèn)為是一種較有效的戒煙藥物[3]，但國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少。本研究對(duì)健康吸煙者應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭戒煙，并測(cè)定戒煙前后肱動(dòng)脈的FMD和EID，以觀察酒石酸伐尼克蘭戒煙對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究人群選自2009年3月～2010年1月就診在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院戒煙門(mén)診(由心血管醫(yī)生建立)的患者及體檢中心的體檢者，年齡35～55歲，飲酒<50 g/d。通過(guò)檢查除外慢性阻塞性肺病、高血壓病、糖尿病、瓣膜病、免疫系統(tǒng)疾病、高尿酸血癥、高脂血癥等疾病，無(wú)肝腎功能等異常，無(wú)抑郁傾向及精神性疾病。選取吸煙超過(guò)10支/d，吸煙10年以上，中重度尼古丁依賴的健康吸煙男性113名，在分別給予10～30 min戒煙相關(guān)咨詢后，隨機(jī)分為酒石酸伐尼克蘭戒煙組36名，單純咨詢戒煙組42名，不戒煙組35名，另選49名臨床資料與上述吸煙者相匹配且無(wú)吸煙及被動(dòng)吸煙史的健康男性作為對(duì)照組，入選者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 尼古丁依賴程度評(píng)定：應(yīng)用Fagerstrom尼古丁依賴量表測(cè)定，1～3分為輕度依賴；4～6分為中度依賴；>7分為重度依賴。

1.2.2 戒煙方法[3]：酒石酸伐尼克蘭戒煙組于體檢正常后次日開(kāi)始口服由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的酒石酸伐尼克蘭0.5 mg，1次/d,連續(xù)3 d,0.5 mg;2次/d,連續(xù)4 d,后增至1 mg ，2次/d維持治療至12周末，并觀察其副作用。單純咨詢戒煙組的戒煙者不應(yīng)用藥物輔助戒煙，單純通過(guò)每次10～30 min 的宣教及咨詢戒煙，共進(jìn)行12周。上述戒煙者均應(yīng)用一氧化碳檢測(cè)儀測(cè)定一氧化碳(carbon monoxide,CO)呼出量的基線值，此后每周電話隨訪1次，不低于10 min/次，每4周來(lái)醫(yī)院隨訪1次，每次隨訪時(shí)間10～30 min，并檢測(cè) CO 呼出量，對(duì)自述未戒煙或檢測(cè) CO 超標(biāo)者，如果繼續(xù)想服用酒石酸伐尼克蘭則處方該藥品并進(jìn)行戒煙教育，如果繼續(xù)想單純咨詢戒煙，則繼續(xù)隨訪，監(jiān)測(cè)并保留數(shù)據(jù)，對(duì)放棄戒煙者于12周末隨訪1次。監(jiān)測(cè)4周持續(xù)戒煙率(4-week continuous quit rate，CQR)，CQR 指在治療期間的某一階段，持續(xù)4周不吸煙的受試者比例，主要終點(diǎn)是第9～12周的4周持續(xù)戒煙率，第12周末(第84±3天)再測(cè)1次 CO 呼出量。戒煙成功標(biāo)志為 CO 呼出量<10 ppm。對(duì)所有受試者均于12周末檢測(cè)肱動(dòng)脈 FMD及 EID。

1.2.3 血管內(nèi)皮功能測(cè)定[4]：檢測(cè)均由不知情的同一位研究者操作，使用HPSonos 5500彩色超聲系統(tǒng)(美國(guó)惠普公司)，探頭頻率10 MHz，同步記錄心電圖。受試者測(cè)試前休息10 min ，取仰臥位，右上肢外展15°充分暴露受檢部位，選肘窩上2～15 cm 范圍內(nèi)的肱動(dòng)脈為靶動(dòng)脈，探測(cè)深度4 cm，獲得滿意的肱動(dòng)脈長(zhǎng)軸圖像后予以凍結(jié)，在心電圖R 波頂端處測(cè)量心室舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑，取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值作為肱動(dòng)脈的基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，然后在檢測(cè)部位皮膚上作標(biāo)記以便重復(fù)操作。以袖帶血壓計(jì)縛于右上肢前臂并充氣使血壓計(jì)讀數(shù)達(dá)300 mm Hg，維持5 min 后迅速放氣，90 s 內(nèi)在原標(biāo)記部位再次測(cè)量心室舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑 (D1)，患者休息10 min 以上，待血管內(nèi)徑恢復(fù)至試驗(yàn)前狀態(tài)后，給予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于5 min 后測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)。以反應(yīng)性充血前后和含服硝酸甘油前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化百分率代表 FMD 和 EID，計(jì)算方法為：FMD = (D1- D0) / D0×100 %； EID=(D2-D0) / D0×100 %。對(duì)上述4組人員分別于基線及12周末檢測(cè)肱動(dòng)脈 FMD和EID。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床背景資料

4組年齡、飲酒、體重指數(shù)比較差異均無(wú)顯著性意義(P>0.05)，具有可比性；酒石酸伐尼克蘭戒煙組、單純咨詢戒煙組、不戒煙組之間吸煙程度比較差異無(wú)顯著性意義P>0.05，見(jiàn)表1。

2.2 酒石酸伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組4周CQR比較

第4、8、12周末酒石酸伐尼克蘭組4周CQR分別為88%(32/36)，79%(28/36)，72%(26/36)；單純咨詢未應(yīng)用藥物戒煙組4周CQR分別為80%(34/42)，67.3%(28/42)，48%(20/42)；酒石酸伐尼克蘭戒煙組第9～12周4周CQR高于單純咨詢戒煙組，差異有顯著性意義(72%，48%，P<0.05)。12周末,酒石酸伐尼克蘭戒煙組中，2名因頭暈、惡心較重自行停藥致戒煙失敗，8名因戒斷現(xiàn)象明顯而戒煙失??；未應(yīng)用藥物戒煙組中，22名因戒斷現(xiàn)象明顯而戒煙失敗，提示酒石酸伐尼克蘭為一種較有效且安全的戒煙藥物。

表1 各組臨床背景資料Tab 1 Baseline participant characteristics

2.3 健康對(duì)照組與吸煙組基線水平肱動(dòng)脈FMD及EID比較

高分辨率超聲測(cè)定49名健康對(duì)照者及113名健康吸煙者基線水平的肱動(dòng)脈FMD [(17.1±3.7)% ,(6.5±2.8)%，P<0.05]，及EID[(15.2±3.2)%,(15.8±2.7)%，P>0.05]，提示健康吸煙者FMD較不吸煙者顯著降低，差異有顯著性意義，存在內(nèi)皮功能障礙。

2.4 12周前后49名對(duì)照者，戒煙成功的46名戒煙者，戒煙失敗的32名戒煙者，及35名不戒煙者肱動(dòng)脈FMD及EID比較

戒煙成功者肱動(dòng)脈FMD較戒煙前得到改善(P<0.05)，差異有顯著性意義；戒煙失敗及不戒煙組肱動(dòng)脈FMD較戒煙前無(wú)改善，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)；4組EID較戒煙前無(wú)變化，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 4組12周前后血管內(nèi)皮功能比較Tab 2 The Comparison of endothelial fuction in 4 groups before and after 12 weeks (%)

1) 戒煙成功者與其戒煙前FMD相比，P<0.05

2.5 酒石酸伐尼克蘭戒煙與單純咨詢戒煙成功者12周末肱動(dòng)脈FMD及EID比較

12周末伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組成功者FMD均較戒煙前有明顯改善，差異有顯著性意義(P<0.05)；但前者優(yōu)于后者(P=0.037)；兩組EID無(wú)變化，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.6 酒石酸伐尼克蘭戒煙失敗者與單純咨詢戒煙失敗者12周末肱動(dòng)脈FMD及EID比較

12周末伐尼克蘭戒煙組失敗者與單純咨詢戒煙組失敗者FMD均較戒煙前無(wú)改善，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)；且二者之間差異亦無(wú)顯著性意義(P>0.05)；兩組EID無(wú)變化，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 酒石酸伐尼克蘭戒煙成功者與單純咨詢戒煙成功者戒煙前后血管內(nèi)皮功能比較

1) 兩組戒煙成功后與戒煙前FMD相比,P<0.05；2) 戒煙成功后兩組FMD相比,P=0.037

表4 酒石酸伐尼克蘭戒煙失敗者與單純咨詢戒煙失敗者戒煙前后血管內(nèi)皮功能比較

3 討 論

吸煙者對(duì)煙草中的尼古丁成癮而導(dǎo)致的煙草依賴，已于1998年被世界衛(wèi)生組織定義為一種慢性高復(fù)發(fā)性疾病。有證據(jù)顯示吸煙成癮與中腦腹側(cè)被蓋區(qū)α4β2尼古丁乙酰膽堿受體上調(diào)及多巴胺能通路發(fā)生功能性改變有關(guān)[5]。目前戒煙的方法有很多，常用的藥物療法包括尼古丁替代治療、服用鹽酸安非他酮等抗抑郁藥及酒石酸伐尼克蘭。酒石酸伐尼克蘭是一種α4β2尼古丁乙酰膽堿受體部分激動(dòng)劑，它通過(guò)保持人們體內(nèi)適度的多巴胺含量來(lái)緩解吸煙者的戒斷癥狀和降低吸煙的快感，以此來(lái)幫助患者戒煙。目前國(guó)外報(bào)道認(rèn)為酒石酸伐尼克蘭戒煙率達(dá)45%，療效明顯優(yōu)于尼古丁替代治療及未應(yīng)用藥物戒煙組[6]。本研究應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭戒煙治療，結(jié)果顯示該藥物戒煙率達(dá)72%，優(yōu)于國(guó)外的報(bào)道，這可能與我們隨訪次數(shù)多及每次隨訪時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)；另外研究亦顯示應(yīng)用該藥物戒煙率明顯高于單純咨詢戒煙。國(guó)外報(bào)道酒石酸伐尼克蘭戒煙有惡心、頭暈等副作用，本研究中亦發(fā)現(xiàn)有此副作用，但發(fā)生比例較低，該藥物戒煙的安全性較高。

吸煙時(shí)，香煙中的有害物質(zhì)引起血管內(nèi)皮一氧化氮釋放減少，血管緊張素Ⅱ釋放增加，血管擴(kuò)張程度下降；刺激體內(nèi)分泌白介素、血栓素-α、C反應(yīng)蛋白等多種炎癥細(xì)胞因子，引發(fā)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)[7]；香煙提取物還導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步損傷內(nèi)皮功能。高分辨率超聲測(cè)定肱動(dòng)脈的 FMD，這種無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能的方法，其早期預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化形成的臨床應(yīng)用價(jià)值早已得到肯定。本研究我們應(yīng)用高分辨率超聲測(cè)定了健康吸煙者及對(duì)照者肱動(dòng)脈的 FMD 和 EID，結(jié)果顯示各組 EID 沒(méi)有區(qū)別，而健康吸煙者FMD較不吸煙者顯著降低，說(shuō)明健康吸煙者存在早期動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)。另外我們，發(fā)現(xiàn)戒煙12周末，戒煙成功者較戒煙失敗及不戒煙者的內(nèi)皮功能有明顯改善，說(shuō)明即使短期阻斷煙草的攝入，也可顯著改善血管內(nèi)皮功能，這一方法使戒煙者看到戒煙的益處，可能有助于防止戒煙者復(fù)吸，提高其遠(yuǎn)期戒煙率。酒石酸伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組成功者12周末 FMD 均較戒煙前顯著改善，但前者優(yōu)于后者，提示酒石酸伐尼克蘭在幫助吸煙者戒煙成功以外，還有可能存在改善血管內(nèi)皮功能等多效性作用；而酒石酸伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組失敗者12周末 FMD 之間無(wú)差異，這可能與其戒煙時(shí)間短、樣本量小有關(guān)，酒石酸伐尼克蘭戒煙對(duì)血管內(nèi)皮功能作用的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本研究樣本量小，研究時(shí)間較短，但可以看到酒石酸伐尼克蘭是一種較為安全有效的戒煙藥物。通過(guò)藥物戒煙可改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步防止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，是降低整個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)有效的干預(yù)方式[8]。

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