路 巖，楊曉蕾，姜一農(nóng)，張 英

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

吸煙不僅能導(dǎo)致慢性阻塞性肺病、肺癌等疾病，還可導(dǎo)致動脈粥樣硬化而引發(fā)心腦血管疾病[1]。血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，研究表明，健康吸煙者早期即有血管內(nèi)皮功能的改變[2]，高分辨率超聲檢測肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilation,FMD)及內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性舒張功能(endothelium-independent dilatation,EID)，可評價早期血管內(nèi)皮功能的變化，進而預(yù)測動脈粥樣硬化的程度。目前，酒石酸伐尼克蘭(Varenicline)被認(rèn)為是一種較有效的戒煙藥物[3]，但國內(nèi)應(yīng)用較少。本研究對健康吸煙者應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭戒煙，并測定戒煙前后肱動脈的FMD和EID，以觀察酒石酸伐尼克蘭戒煙對血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究人群選自2009年3月～2010年1月就診在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院戒煙門診(由心血管醫(yī)生建立)的患者及體檢中心的體檢者，年齡35～55歲，飲酒<50 g/d。通過檢查除外慢性阻塞性肺病、高血壓病、糖尿病、瓣膜病、免疫系統(tǒng)疾病、高尿酸血癥、高脂血癥等疾病，無肝腎功能等異常，無抑郁傾向及精神性疾病。選取吸煙超過10支/d，吸煙10年以上，中重度尼古丁依賴的健康吸煙男性113名，在分別給予10～30 min戒煙相關(guān)咨詢后，隨機分為酒石酸伐尼克蘭戒煙組36名，單純咨詢戒煙組42名，不戒煙組35名，另選49名臨床資料與上述吸煙者相匹配且無吸煙及被動吸煙史的健康男性作為對照組，入選者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 尼古丁依賴程度評定：應(yīng)用Fagerstrom尼古丁依賴量表測定，1～3分為輕度依賴；4～6分為中度依賴；>7分為重度依賴。

1.2.2 戒煙方法[3]：酒石酸伐尼克蘭戒煙組于體檢正常后次日開始口服由美國輝瑞公司研發(fā)的酒石酸伐尼克蘭0.5 mg，1次/d,連續(xù)3 d,0.5 mg;2次/d,連續(xù)4 d,后增至1 mg ，2次/d維持治療至12周末，并觀察其副作用。單純咨詢戒煙組的戒煙者不應(yīng)用藥物輔助戒煙，單純通過每次10～30 min 的宣教及咨詢戒煙，共進行12周。上述戒煙者均應(yīng)用一氧化碳檢測儀測定一氧化碳(carbon monoxide,CO)呼出量的基線值，此后每周電話隨訪1次，不低于10 min/次，每4周來醫(yī)院隨訪1次，每次隨訪時間10～30 min，并檢測 CO 呼出量，對自述未戒煙或檢測 CO 超標(biāo)者，如果繼續(xù)想服用酒石酸伐尼克蘭則處方該藥品并進行戒煙教育，如果繼續(xù)想單純咨詢戒煙，則繼續(xù)隨訪，監(jiān)測并保留數(shù)據(jù)，對放棄戒煙者于12周末隨訪1次。監(jiān)測4周持續(xù)戒煙率(4-week continuous quit rate，CQR)，CQR 指在治療期間的某一階段，持續(xù)4周不吸煙的受試者比例，主要終點是第9～12周的4周持續(xù)戒煙率，第12周末(第84±3天)再測1次 CO 呼出量。戒煙成功標(biāo)志為 CO 呼出量<10 ppm。對所有受試者均于12周末檢測肱動脈 FMD及 EID。

1.2.3 血管內(nèi)皮功能測定[4]：檢測均由不知情的同一位研究者操作，使用HPSonos 5500彩色超聲系統(tǒng)(美國惠普公司)，探頭頻率10 MHz，同步記錄心電圖。受試者測試前休息10 min ，取仰臥位，右上肢外展15°充分暴露受檢部位，選肘窩上2～15 cm 范圍內(nèi)的肱動脈為靶動脈，探測深度4 cm，獲得滿意的肱動脈長軸圖像后予以凍結(jié)，在心電圖R 波頂端處測量心室舒張末期肱動脈內(nèi)徑，取3個心動周期的平均值作為肱動脈的基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，然后在檢測部位皮膚上作標(biāo)記以便重復(fù)操作。以袖帶血壓計縛于右上肢前臂并充氣使血壓計讀數(shù)達(dá)300 mm Hg，維持5 min 后迅速放氣，90 s 內(nèi)在原標(biāo)記部位再次測量心室舒張末期肱動脈內(nèi)徑 (D1)，患者休息10 min 以上，待血管內(nèi)徑恢復(fù)至試驗前狀態(tài)后，給予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于5 min 后測肱動脈內(nèi)徑(D2)。以反應(yīng)性充血前后和含服硝酸甘油前后肱動脈內(nèi)徑變化百分率代表 FMD 和 EID，計算方法為：FMD = (D1- D0) / D0×100 %； EID=(D2-D0) / D0×100 %。對上述4組人員分別于基線及12周末檢測肱動脈 FMD和EID。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床背景資料

4組年齡、飲酒、體重指數(shù)比較差異均無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性；酒石酸伐尼克蘭戒煙組、單純咨詢戒煙組、不戒煙組之間吸煙程度比較差異無顯著性意義P>0.05，見表1。

2.2 酒石酸伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組4周CQR比較

第4、8、12周末酒石酸伐尼克蘭組4周CQR分別為88%(32/36)，79%(28/36)，72%(26/36)；單純咨詢未應(yīng)用藥物戒煙組4周CQR分別為80%(34/42)，67.3%(28/42)，48%(20/42)；酒石酸伐尼克蘭戒煙組第9～12周4周CQR高于單純咨詢戒煙組，差異有顯著性意義(72%，48%，P<0.05)。12周末,酒石酸伐尼克蘭戒煙組中，2名因頭暈、惡心較重自行停藥致戒煙失敗，8名因戒斷現(xiàn)象明顯而戒煙失??；未應(yīng)用藥物戒煙組中，22名因戒斷現(xiàn)象明顯而戒煙失敗，提示酒石酸伐尼克蘭為一種較有效且安全的戒煙藥物。

表1 各組臨床背景資料Tab 1 Baseline participant characteristics

2.3 健康對照組與吸煙組基線水平肱動脈FMD及EID比較

高分辨率超聲測定49名健康對照者及113名健康吸煙者基線水平的肱動脈FMD [(17.1±3.7)% ,(6.5±2.8)%，P<0.05]，及EID[(15.2±3.2)%,(15.8±2.7)%，P>0.05]，提示健康吸煙者FMD較不吸煙者顯著降低，差異有顯著性意義，存在內(nèi)皮功能障礙。

2.4 12周前后49名對照者，戒煙成功的46名戒煙者，戒煙失敗的32名戒煙者，及35名不戒煙者肱動脈FMD及EID比較

戒煙成功者肱動脈FMD較戒煙前得到改善(P<0.05)，差異有顯著性意義；戒煙失敗及不戒煙組肱動脈FMD較戒煙前無改善，差異無顯著性意義(P>0.05)；4組EID較戒煙前無變化，差異無顯著性意義(P>0.05)，見表2。

表2 4組12周前后血管內(nèi)皮功能比較Tab 2 The Comparison of endothelial fuction in 4 groups before and after 12 weeks (%)

1) 戒煙成功者與其戒煙前FMD相比，P<0.05

2.5 酒石酸伐尼克蘭戒煙與單純咨詢戒煙成功者12周末肱動脈FMD及EID比較

12周末伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組成功者FMD均較戒煙前有明顯改善，差異有顯著性意義(P<0.05)；但前者優(yōu)于后者(P=0.037)；兩組EID無變化，差異無顯著性意義(P>0.05)，見表3。

2.6 酒石酸伐尼克蘭戒煙失敗者與單純咨詢戒煙失敗者12周末肱動脈FMD及EID比較

12周末伐尼克蘭戒煙組失敗者與單純咨詢戒煙組失敗者FMD均較戒煙前無改善，差異無顯著性意義(P>0.05)；且二者之間差異亦無顯著性意義(P>0.05)；兩組EID無變化，差異無顯著性意義(P>0.05)，見表4。

表3 酒石酸伐尼克蘭戒煙成功者與單純咨詢戒煙成功者戒煙前后血管內(nèi)皮功能比較

1) 兩組戒煙成功后與戒煙前FMD相比,P<0.05；2) 戒煙成功后兩組FMD相比,P=0.037

表4 酒石酸伐尼克蘭戒煙失敗者與單純咨詢戒煙失敗者戒煙前后血管內(nèi)皮功能比較

3 討 論

吸煙者對煙草中的尼古丁成癮而導(dǎo)致的煙草依賴，已于1998年被世界衛(wèi)生組織定義為一種慢性高復(fù)發(fā)性疾病。有證據(jù)顯示吸煙成癮與中腦腹側(cè)被蓋區(qū)α4β2尼古丁乙酰膽堿受體上調(diào)及多巴胺能通路發(fā)生功能性改變有關(guān)[5]。目前戒煙的方法有很多，常用的藥物療法包括尼古丁替代治療、服用鹽酸安非他酮等抗抑郁藥及酒石酸伐尼克蘭。酒石酸伐尼克蘭是一種α4β2尼古丁乙酰膽堿受體部分激動劑，它通過保持人們體內(nèi)適度的多巴胺含量來緩解吸煙者的戒斷癥狀和降低吸煙的快感，以此來幫助患者戒煙。目前國外報道認(rèn)為酒石酸伐尼克蘭戒煙率達(dá)45%，療效明顯優(yōu)于尼古丁替代治療及未應(yīng)用藥物戒煙組[6]。本研究應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭戒煙治療，結(jié)果顯示該藥物戒煙率達(dá)72%，優(yōu)于國外的報道，這可能與我們隨訪次數(shù)多及每次隨訪時間長有關(guān)；另外研究亦顯示應(yīng)用該藥物戒煙率明顯高于單純咨詢戒煙。國外報道酒石酸伐尼克蘭戒煙有惡心、頭暈等副作用，本研究中亦發(fā)現(xiàn)有此副作用，但發(fā)生比例較低，該藥物戒煙的安全性較高。

吸煙時，香煙中的有害物質(zhì)引起血管內(nèi)皮一氧化氮釋放減少，血管緊張素Ⅱ釋放增加，血管擴張程度下降；刺激體內(nèi)分泌白介素、血栓素-α、C反應(yīng)蛋白等多種炎癥細(xì)胞因子，引發(fā)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)[7]；香煙提取物還導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進一步損傷內(nèi)皮功能。高分辨率超聲測定肱動脈的 FMD，這種無創(chuàng)性評價血管內(nèi)皮功能的方法，其早期預(yù)測動脈粥樣硬化形成的臨床應(yīng)用價值早已得到肯定。本研究我們應(yīng)用高分辨率超聲測定了健康吸煙者及對照者肱動脈的 FMD 和 EID，結(jié)果顯示各組 EID 沒有區(qū)別，而健康吸煙者FMD較不吸煙者顯著降低，說明健康吸煙者存在早期動脈粥樣硬化表現(xiàn)。另外我們，發(fā)現(xiàn)戒煙12周末，戒煙成功者較戒煙失敗及不戒煙者的內(nèi)皮功能有明顯改善，說明即使短期阻斷煙草的攝入，也可顯著改善血管內(nèi)皮功能，這一方法使戒煙者看到戒煙的益處，可能有助于防止戒煙者復(fù)吸，提高其遠(yuǎn)期戒煙率。酒石酸伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組成功者12周末 FMD 均較戒煙前顯著改善，但前者優(yōu)于后者，提示酒石酸伐尼克蘭在幫助吸煙者戒煙成功以外，還有可能存在改善血管內(nèi)皮功能等多效性作用；而酒石酸伐尼克蘭戒煙組與單純咨詢戒煙組失敗者12周末 FMD 之間無差異，這可能與其戒煙時間短、樣本量小有關(guān)，酒石酸伐尼克蘭戒煙對血管內(nèi)皮功能作用的具體機制還有待進一步研究。

本研究樣本量小，研究時間較短，但可以看到酒石酸伐尼克蘭是一種較為安全有效的戒煙藥物。通過藥物戒煙可改善血管內(nèi)皮功能，進一步防止動脈粥樣硬化的進展，是降低整個心血管風(fēng)險有效的干預(yù)方式[8]。

[1] Kendzor DE,Businelle MS,Mazas CA,et al.Pathways between socioeconomic status and modifiable risk factors among African American smokers[J].J Behav Med,2009,32 (6):545-557.

[2] Wiesmann F,Petersen SE,Leeson PM,et al.Global impairment of brachial,carotid and aortic vascular function in young smokers:direct quantification by high-resolution magnetic resonance imaging[J].JACC,2004,44(10):2056-2064.

[3] Aubin HJ,Bobak A,Britton JR,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation:results from a randomised open-label trial[J].Thorax,2008,63(8):717-724.

[4] Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340(8828):1111-1115.

[5] Jarvis MJ.Why people smoke[J].BMJ,2004,328 (7434):277-279.

[6] Hudmon KS,Corelli RL,Prokhorov AV.Current approaches to pharmacotherapy for smoking cessation[J].Ther Adv Respir Dis,2010,4(1):35-47.

[7] Reichert V,Xue X,Bartscherer D,et al.A pilot study to examine the effects of smoking cessation on serum markers of inflammation in women at risk for cardiovascular disease[J].Chest,2009,136(1):212-219.

[8] Ockene I,Salmoirago-Blotcher E.Varenicline for smoking cessation in patients with coronary heart disease[J].Circulation,2010,121(2):188-190.