摘要: 2-取代苯胺與巴豆醛反應合成了5種8-取代喹哪啶。討論了反應因素對反應的影響，得到了較好的結(jié)果。8-取代喹哪啶的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和MS分析確證，并用單晶X-射線衍射測定了化合物Ⅰa和Ⅰb的晶體結(jié)構(gòu)?；衔铫馻晶體屬正交晶系，空間群為Pca21，晶胞參數(shù)為:a = 1.27961(9) nm， b = 0.50660(4) nm， c = 1.31181(9) nm， Z = 4，V = 850.38(11) nm3， Dx = 1.387g/cm3， F(000)= 368， R1 = 0.0288， ωR2 = 0.0731，S = 1.01;化合物Ⅰb晶體屬單斜晶系，空間群為P21/c晶胞參數(shù)為:a = 0.50440(17) nm， b = 1.3467(4) nm， c = 1.3391(4) nm， β = 97.678(4)°;Z = 4，V = 901.4(5) nm3， Dx = 1.636g/cm3，F(xiàn)(000)= 440， R1 = 0.0711， ωR2 = 0.1951，S = 1.09。 選擇合適溶劑和添加劑，反應收率較文獻值有較大提高。

關(guān)鍵詞 :8-取代喹哪啶;合成;晶體結(jié)構(gòu)

中圖分類號:TQ 253. 23文獻標識碼:A

Synthesis and Crystal structure of 8-Substitued Quinaldine

Wu Tian-Quan， Wang Jian-Hua， Shen Fang and Hu Ai-Xi *

(1 College of Chemistry and Chemical Engineering， Hunan Univ，410082 Changsha， China;2 Department of biology technologyenvironment science， ChangSha College， changsha， 410003)

Abstract: Five quinaldine derivatives were synthesized through the reaction of 2-substituted aniline and crotonaldehyde. We were investigated the effect of conditions on reaction. Their structure confirmed by 1HNMR and MS. Crystal structure of Ⅰa and Ⅰb have been determined by X-ray diffraction， The compound Ⅰa crystal belongs to orthorhombic system with space group Pca21 and cell parameters: a = 1.27961(9) nm， b = 0.50660(4)nm， c = 1.31181(9) nm， Z = 4，V = 850.38(11) nm3， Dx = 1.387 g/cm3， F(000)= 368， R1 = 0.0288， ωR2 = 0.0731，S = 1.01;The compound Ⅰb crystal belongs to monoclinic system with space group P21/c and cell parameters: a = 0.50440(17) nm，b = 13.467(4)nm， c = 13.391(4)nm， β = 97.678(4)°;Z = 4，V = 901.4(5) nm3， Dx = 1.636g/cm3，F(xiàn)(000) = 440， R1 = 0.0711， ωR2 = 0.1951，S = 1.09.The yields of 8-substituted quinaldine are higher than that of literature by using appropriate slovent and additives.

Key words: 8-substitued quinaldine， synthesis， crystal structure

8-取代喹哪啶是一類重要的精細化工中間體[1~2]，Dehnert等[3]以8-氨基喹哪啶為原料合成了顏料C.I P.Y138;Bray等[4]以8-鹵代喹哪啶為原料合成了治療瘧疾的伯喹及氯喹類衍生物;Andreas等[5]合成了緩激肽拮抗劑，Philippo等[6]以這類中間體為原料合成了肌肉收縮劑;Dyke等[7]合成了TNF 和 PDE-Ⅳ抑制劑;Deraeve等[8]合成了多喹啉金屬配合物治療神經(jīng)退行性紊亂;吉民等[9]以8-甲氧基喹哪啶合成了多巴胺D3受體部分激動劑。Heuer等[10]以8-羥基喹哪啶和8-甲氧基喹哪啶為原料開發(fā)與制造有機電致光材料。其中以8-羥基喹哪啶為母體所開發(fā)的具抗病毒HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制Lavendamycin [11-12]尤為令人關(guān)注。

Gurnos [13]介紹了喹啉及其衍生物的合成方法有:Doebner-Miller合成法[14]，Skraup合成法[15]和Friedlaender喹啉合成法[16]。這些方法的產(chǎn)率偏低，缺乏應用價值;1977年，Leir[17]提出改進方法，在稀鹽酸中將85.0 %巴豆醛與15. 0%水的混合物滴加入2-取代苯胺溶液中，反應合成得到8-羥基喹哪啶、8-氯喹哪啶、8-溴喹哪啶和8-甲氧基喹哪啶，收率分別為55.0 %、43.0 %、50.0 %和48.0 %;Dockner等 [18]介紹了在氯苯中以對甲苯磺酸催化進行Doebner-Miller反應合成8-氯喹哪啶的方法，收率57.0 %;吉民等[9]以8-羥基喹哪啶在丙酮中與碘甲烷反應制得8-甲氧基喹哪啶，收率為86.0 %;Li等[19]在濃鹽酸中，在相轉(zhuǎn)移催化劑三乙基芐基氯化銨作用下，鄰氨基苯甲酸與巴豆醛作用得到8-羧基喹哪啶，其收率達57.0 %。本文采用2-取代苯胺與巴豆醛反應合成了相應的8-取代喹哪啶，見圖 1。

1 實驗部分

1.1 主要試劑和儀器

氯苯、二氯甲烷、異丙醇、鹽酸、無水氯化鋅和碘化鉀為分析純;對甲苯磺酸、巴豆醛為化學純。鄰氯苯胺、鄰溴苯胺、鄰氨基酚、鄰硝基酚、鄰氨基苯甲醚、鄰氨基苯甲酸、鄰硝基苯胺、對氯苯胺和鄰硝基溴苯為工業(yè)品。核磁共振儀，VARIANINOVA-400(美國Varan公司);質(zhì)譜儀，LCQ-Advantage液-質(zhì)聯(lián)用儀(美國Thermo-Finngan公司); RY-1型熔點測定儀(天津市天分儀器廠)溫度計未經(jīng)校正。

1.2氯苯中合成喹哪啶

13.0 g鄰氯苯胺、0.5 g對甲苯磺酸、200 mL氯苯攪拌回流，滴加14.0 g巴豆醛，回流2 h，減壓蒸餾回收溶劑，收集145～150 ℃/246Pa餾分，得白色固體，二甲苯重結(jié)晶，得白色晶體 10.0 g。 mp 64 ℃，收率57.0 %。MS(m/z):M+ 177;1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ:2.83(s，3H，CH3)，7.38(m，2H，喹啉環(huán)3，6-H)，7.80(d，J = 7.2 Hz，1H，喹啉環(huán)7-H)，8.03(d， J = 8.0Hz，1H， 喹啉環(huán)5-H)，8.00(d，J = 8.4 Hz，1H，喹啉環(huán)4-H)。

1.3 70% H2SO4中合成喹哪啶

29.6 g(0.24 mol)鄰甲氧基苯胺、0.4 g碘化鉀(2.4 mmol)和87.0 mL70% H2SO4攪拌， 加熱至110 ℃，滴加30.0 g(0.42 mol)巴豆醛，滴畢，繼續(xù)反應 1 h，冷至室溫，傾入1500 mL10% 碳酸鈉溶液中，二氯甲烷(200 mL×3)萃取，以濃鹽酸(80 mL× 4)洗滌;水層用堿中和，二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得灰白固體Ⅰd，mp 112~114 ℃，收率85.2 %。MS(m/z):173(M+ )。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ:2.76(s，3H，CH3)，4.06(s，3H，OCH3)，7.02(d，J = 6.4 Hz，1H，喹啉環(huán)7-H)，7.26~7.38(m，3H，喹啉環(huán)3，6，5-H)，8.00(d，J = 9.2Hz，1H，喹啉環(huán)4-H)。

1.4 18% HCl 中合成喹哪啶

33.0 g(0.3 mol)鄰氨基酚、150 mL 18% HCl攪拌回流;0.5 h內(nèi)滴加14.0 g(0.1 mol)鄰硝基酚和42.0 mL(0.4 mol)巴豆醛溶液，回流2 h，冷卻，氨水中和，二氯甲烷(100 mL×4)萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得黑色固體，減壓蒸餾，收集149~155 ℃/246 Pa餾分，得白色固體Ⅰc 57.0 g，mp 71~72℃，收率96.7 %。MS(m/z): 159(M+ )。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ:2.71(s，3H，CH3)，7.13(d，J = 7.3Hz，1H，喹啉環(huán)7-H)，7.22~7.30(m，2H，喹啉環(huán)3，6-H)，7.32~7.41(m， 1H， 喹啉環(huán)5-H)，8.00(d，J = 8.5Hz，1H，喹啉環(huán)4-H)。

Ⅰa: 反應2 h，mp 64 ℃，收率86.3 %。

Ⅰb: 反應3.5 h，mp:69~71℃，收率52.0 %。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ:2.82(s，3H，CH3)，7.33(m，2H，喹啉環(huán))，7.73(dd，J = 8.0，J = 1.2 Hz，1H，喹啉環(huán))，8.02(m，2H，喹啉環(huán))。

Ⅰe: 反應2 h，mp 153~154 ℃，收率57.1 %。 MS(m/z): 187(M+ )。1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ:2.82(s，3H， CH3)， 7.46(d， J = 8.4Hz， 1H， 喹啉環(huán)3-H)， 7.66(m， 1H，喹啉環(huán)6-H)， 8.03(d， J = 8.0Hz，1H， 喹啉環(huán)5-H)， 8.28(d， J = 8.4Hz， 1H， 喹啉環(huán)4-H)， 8.71(d， J = 7.2Hz， 1H，喹啉環(huán)7-H)，17.03(s， 1H， COOH)。

1.5 X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)測試

化合物Ⅰa乙醇溶液和Ⅰb乙醇溶液室溫下緩慢揮發(fā)培養(yǎng)出合適尺寸的單晶。選取0.47 mm × 0.46 mm × 0.23 mm大小的晶體Ⅰa，置于Bruker AXS SMART 1000 CCD X射線單晶衍射儀上，用單色Mo Ka輻射光源(λ = 0.071073 nm)，在173 K下，以ω-φ掃描方式，在3.10#730; < θ < 27.10#730;范圍內(nèi)共收集到1821個獨立衍射數(shù)據(jù)。用Saint程序[20]進行衍射數(shù)據(jù)的指標還原，SADABS程序[21]吸收校正，用SHELXS-97程序[22]進行結(jié)構(gòu)解析，以最小二乘法基于F2結(jié)構(gòu)精修，所有非氫原子采取理論加氫確定，幾何固定后置于所連接的相應母原子上，用Riding模型精修，其中甲基氫原子的熱振動參數(shù)Ueq設為其母原子的1.5倍，其他氫原子的Ueq為其母原子的1.2倍。最終偏差因子為R1 = 0.0288，wR2 = 0.0731[ I > 2σ( I )]，w = 1/[σ2(Fo2) +(0.0403P)2 + 0.170P]，其中P = (Fo2 + 2Fc2)/3，最終修正值(Δσ) = 0.004，S = 1.09。在最終的差值Fourier圖上的最高峰和最低峰分別為0.20 × 103 和 -0.16 × 103 e/nm3?；衔铫馻晶體屬正交晶系，空間群為Pca21晶胞參數(shù)為:a = 1.27961(9) nm， b = 0.50660(4)nm， c = 1.31181(9) nm， Z = 4，V = 850.38(11) nm3， Dx = 1.387gcm-3， F(000) = 368， R1 = 0.0288， ωR2 = 0.0731，S = 1.01。選取0.36mm×0.31mm×0.28mm大小的晶體Ⅰb，置于Bruker AXS SMART 1000 CCD X射線單晶衍射儀上，用單色Mo Ka輻射光源(λ = 0.071073 nm)，在291 K下，以ω-φ掃描方式，在2.20#730; < θ < 26.00#730;范圍內(nèi)共收集到1765個獨立衍射數(shù)據(jù)。最終偏差因子為R1 = 0.0711，wR2 = 0.1951[ I > 2σ( I )]，w = 1/[σ2(Fo2) + (0.0989P)2]，其中P = (Fo2 + 2Fc2)/3，最終修正值(Δσ) = 0.001，S = 1.01。在最終的差值Fourier圖上的最高峰和最低峰分別為0.88 × 103 和-0.91 × 103 e/nm3。化合物Ⅰb晶體屬單斜晶系，空間群為P21/c晶胞參數(shù)為:a = 0.50440(17) nm， b = 1.3467(4)nm， c = 1.3391(4)nm， β = 97.678(4)°;Z = 4，V = 901.4(5) nm3， Dx = 1.636g/cm3，F(xiàn)(000) = 440， R1 = 0.0711， ωR2 = 0.1951，S = 1.09。

2. 結(jié)果與討論

2.1 8-取代喹哪啶的合成

本文對Dobner-Miller反應進行改進，在氯苯、硫酸和鹽酸溶液中，分別合成了8氯喹哪啶、8-溴喹哪啶、8-羥基喹哪啶、8-甲氧基喹哪啶和8-羧基喹哪啶，具體結(jié)果見表1。

表1 8-取代喹哪啶的合成

Tab. 1 Synthesis of8-Substitued quinaldine

反應物溶劑反應溫度/℃時間/ h產(chǎn)物收率/ %

Ⅱa氯苯1302.0Ⅰa57.0

Ⅱa鹽酸1002.0Ⅰa68.2

Ⅱa∶2-NO2C6H4Cl(3∶1)鹽酸1002.0Ⅰa86.3

Ⅱb∶2-NO2C6H4Br(5∶1)鹽酸1003.5Ⅰb52.0

Ⅱc鹽酸1002.0Ⅰc83.3

Ⅱc∶2-NO2C6H4OH(3∶1)鹽酸1002.0Ⅰc96.7

Ⅱd硫酸1101.0Ⅰd85.2

Ⅱe鹽酸1002.0Ⅰe57.1

文獻[18]以鄰氯苯胺在對甲苯磺酸催化下，在氯苯中合成了8-氯喹哪啶，收率57.0 %。研究中發(fā)現(xiàn)該反應對所用氯苯純度要求嚴格，若循環(huán)使用，則得不到目標產(chǎn)物。在18% HCl中以鄰氯苯胺合成8-氯喹哪啶，收率68.2 %。Peter 等[8]介紹了在70 %硫酸體系中合成8-甲氧基喹哪啶，再經(jīng)水解制備8-羥基喹哪啶，但以該方法合成8-羥基喹哪啶，耗時太長，且需耗費大量的酸、堿，非最佳合成路線。本文采用鄰氨基酚直接合成8-羥基喹哪啶，收率83.3 %。

氧化劑對反應的影響:在Doebner合成法中加入少量氧化劑——對應的硝基化合物，在反應過程中所加的硝基化合物被還原為相應的氨基化合物，即反應原料，繼續(xù)與巴豆醛發(fā)生反應生成目標分子，因而能使反應更加順利地進行，有利于提高收率。在合成Ⅰa、Ⅰc的反應中加入鄰硝基酚，鄰硝基氯苯，明顯地提高了收率。

反應物結(jié)構(gòu)對反應的影響:反應物的結(jié)構(gòu)和官能團性質(zhì)對反應有較大影響:鄰、對位定位基對反應有利，鄰氯苯胺、鄰氨基酚等因Ⅰ類定位基存在致氨基上電子云密度增大，利于巴豆醛與胺發(fā)生親電加成，反應更易發(fā)生，收率較高;若芳胺分子中連有Ⅱ類定位基會導致氨基電子云密度降低，不利于親電加成，則反應較難進行或反應條件較為茍刻，鄰氨基苯甲酸與巴豆醛反應合成8-羧基喹哪啶，收率較低;鄰硝基苯胺與巴豆醛反應難以得到8-硝基喹哪啶。另外，2-取代芳胺分子中，取代基位阻對反應亦有較大影響，位阻大，阻礙親電加成進行，收率偏低，如Ⅰc，Ⅰd。

2.2 化合物Ⅰa和Ⅰb的晶體結(jié)構(gòu)

Fazaeli等[23]報道Ⅰc的晶體結(jié)構(gòu)屬于正交晶系，Pbca空間群; Wang [24] 報道Ⅰd晶體屬單斜晶系，空間群為C2/c。本文通過X-射線單晶衍射測定了化合物Ⅰa和Ⅰb的晶體結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)8-氯喹哪啶屬于正交晶系，Pca21空間群。喹啉的兩個六元環(huán)所構(gòu)成的二面角為2.03°[25] ，分子結(jié)構(gòu)見圖2，晶胞堆積見圖3。8-溴-2-甲基喹啉屬于單斜晶系，P21/c空間群。喹啉的兩個六元環(huán)所構(gòu)成的二面角為0.49(16)°[26]，分子結(jié)構(gòu)見圖3，晶胞堆積見圖4。

圖2 Ⅰa分子結(jié)構(gòu)圖3. Ⅰa晶胞堆積

Fig. 2 Molecular structure of ⅠaFig. 3 Crystal cell packing of Ⅰa

圖4 Ⅰb分子結(jié)構(gòu)圖5 Ⅰb晶胞堆積

Fig. 4 Molecular structure of ⅠbFig. 5 Crystal cell packing of Ⅰb

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