全裕鳳 綜述 鄭明慈 審校

關(guān)鍵詞:早產(chǎn)兒;慢性肺疾病;防治

中圖分類(lèi)號(hào): R541 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào): 1008-2409(2009)05-0994-03

早產(chǎn)兒慢性肺疾病(CLD)是以亞急性炎性肺損傷、肺發(fā)育受 抑和肺纖維化等改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的疾病,與早產(chǎn)、氧化應(yīng)激損傷密切相關(guān)。高氧可通過(guò)自 由基損害、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、組織異常修復(fù)、肺發(fā)育受阻等途徑導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)和功能的異 常,在治療方面缺乏有效措施。近年來(lái),隨著對(duì)本病發(fā)病機(jī)制和病理生理變化的深入研究和 分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用, CLD的預(yù)防及治療有了新的進(jìn)展。

1 慢性肺疾病的傳統(tǒng)治療

傳統(tǒng)的治療包括: 抗氧化、腎上腺糖皮質(zhì)激素治療和抗纖維化制劑單獨(dú)或與激素聯(lián)合 治療。

1.1 抗氧化劑

包括抗氧化劑和抗氧化酶的應(yīng)用。谷胱苷肽是人體的一種主要抗氧化劑, N - 乙酰半胱氨酸 (NAC)是谷胱苷肽的前體物質(zhì),也是一種強(qiáng)力的抗氧化劑和細(xì)胞解毒劑。早產(chǎn) 兒肺泡上皮細(xì)胞表面谷胱苷肽的含量是不足的。給早產(chǎn)鼠補(bǔ)充N(xiāo)-乙酰半胱氨酸,能提高肺 內(nèi) 谷胱苷肽的水平,抑制肺纖維化[1]。超氧化物歧化酶可減輕高氧肺損傷[2] ),抗氧化治療可能會(huì)有助于CLD病情的改善。

1.2 腎上腺糖皮質(zhì)激素治療

產(chǎn)前使用地塞米松可以促進(jìn)胎肺的成熟得到比較一致的認(rèn)同[3],可 以減少 早產(chǎn)兒用氧時(shí)間,降低CLD的發(fā)生,已用于臨床;出生后預(yù)防用藥存在爭(zhēng)議,Dallas[4 ]等 研究認(rèn)為,地塞米松可提高新生鼠抗氧化酶活性,減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),增加IL-10釋放, 發(fā)揮對(duì)不成熟肺組織的保護(hù)作用;而B(niǎo)arazzone-Argiroffo[5]等認(rèn)為,使用地塞 米 松加重鼠高氧肺損傷。朱翠平等[6]的研究表明大劑量使用地塞米松無(wú)預(yù)防作用 ,而且造成更嚴(yán)重肺損傷和肺形態(tài)發(fā)育異常。

1.3 抗纖維化藥物治療

近年來(lái)通過(guò)試驗(yàn)證實(shí),肺泡上皮的損傷可能與肺纖維化直接相關(guān),且成纖維原細(xì)胞增殖 的數(shù)量與CLD患者的死亡率及肺功能的損害呈正相關(guān)。

1.3.1 秋水仙堿 秋水仙堿是常用的抗纖維化制劑,可抑制膠原形成和調(diào)節(jié) 細(xì)胞外質(zhì),在IPF患者培養(yǎng)的肺泡巨噬細(xì)胞中還可抑制巨噬細(xì)胞源性的生長(zhǎng)因子和纖維連接 素的釋放,其效 果似與激素相似,而副作用較輕,因此口服秋水仙堿也有可能成為早產(chǎn)兒慢性肺疾病的備選 治療方案。

1.3.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)血管緊張素 Ⅱ的 Ⅰ型受體(AT1)拮 抗劑AngⅡ能 直接刺激成 纖維細(xì)胞生長(zhǎng)及膠原分泌,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)肺纖維的發(fā)生。 因此,ACE I和AT1拮抗劑可以阻斷AngⅡ的致纖維化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,卡托普利通過(guò)干預(yù)腎 素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)慢性肺疾病新生大鼠有保護(hù)作用[7]。

1.3.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 紅霉素能抑制中性粒細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)及其 在肺上皮的 黏附,減少其在肺泡內(nèi)的聚集,減少肺組織中 IL-1β、TGF-βmRNA的表達(dá),直接或間接 起 到抗炎和抗纖維化作用。Desaki等用紅霉素治療博萊霉素致肺纖維化模型,發(fā)現(xiàn)紅霉素抑制NF-κB活性,抑制了肺組織IL-1β和 TGF-βmRNA表達(dá),減輕了肺泡炎和纖維化。

2 治療肺纖維化的新策略

近年來(lái),通過(guò)多種途徑可以抑制細(xì)胞因子的活性,使通過(guò)干預(yù)細(xì)胞因子的作用 治療肺纖 維化成為可能。細(xì)胞因子治療包括:TGF-β的單克隆抗體治療、干擾素 ( IFN)治療、表皮 生長(zhǎng)因子治療、人可溶性 TNF受體融合蛋白及 IL-10治療,其中 IFN-γ廣受關(guān)注,目前 已 試用于臨床治療IPF,有望取得突破性進(jìn)展的治療之一,而抗TGF-β治療是最有發(fā)展前景的 治療。

2.1 γ-干擾素(IFN-γ)

由Th1分泌的IFN-γ可以下調(diào)TGF-β1的表達(dá),抑制成纖維細(xì)胞的增殖和基質(zhì)蛋 白的降解。γ干擾素可抑制TGF-β mRNA表達(dá)及MMP-2和 MMP-9的 mRNA的表達(dá)而發(fā)揮抗纖 維 化效應(yīng)[8]。但 IFN-γ1臨床的有效性、安全性尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí),并且 大劑量長(zhǎng)期使用該藥,會(huì)有許多副作用。

2.2 抗 TGF-β治療

TGF調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因的表達(dá),在肺纖維化的起始和發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮重要作用 。其中TGF-β是研究最深入、最重要的致纖維化的細(xì)胞因子,也是開(kāi)展新的抗纖維化治療 的 理想靶位。已有大量研究觀察證明 TGF-β1在CLD肺纖維化中發(fā)揮重要作用,通過(guò)調(diào)節(jié)肺泡 上皮活化及纖維原細(xì)胞增殖可能會(huì)對(duì) CLD的預(yù)后有一定改善。對(duì)高氧暴露時(shí)給予外源性抗TG F-β1抗體對(duì)新生鼠高氧暴露有明顯保護(hù)作用,可減輕高氧急性肺損傷,能有效阻斷高氧肺 纖維化損傷的發(fā)生、發(fā)展,從而減輕肺纖維化損傷[9]。新生SD大鼠體內(nèi)導(dǎo)入生長(zhǎng) 因子-β1( TGF-β1)序列特異性雙鏈小干擾RNA(siRNA) 可有效抑制高氧肺組織中TGF-β1基因的高表 達(dá) ,減輕高氧所致肺泡化阻滯[10],抗TGF-β抗體的替代物Decorin作為核心蛋白與TGF-β結(jié) 合從而抑制 TGF-β的生物活性。另外,肺纖維化動(dòng)物模型中細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子 Smad 7的過(guò) 度表達(dá)能對(duì)抗TGF-β信號(hào),使纖維化得以改善。

2.3 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α是一種細(xì)胞毒細(xì)胞因子,涉及肺纖維化的多個(gè)方面。它不但能促進(jìn)炎癥細(xì)胞(主 要是中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)的聚集、浸潤(rùn)及溶體酶的釋放,對(duì)周?chē)?xì)胞產(chǎn)生毒性作用 ,而且還能促進(jìn) Fb的增殖及膠原的合成與分泌等。Raghu G等用etanercept (抗TNF-β 抗體)治療IPF患者,結(jié)果顯示 etanercept具有減緩該疾病發(fā)展趨勢(shì)的作用。因此,在治 療肺纖維化時(shí),抗TNF-α是一種有前景的選擇。

2.4 泛素-蛋白酶體途徑

泛素-蛋白酶體途徑是一種高效的清除損傷或陳舊蛋白質(zhì)的重要 途徑。在高氧暴露早期缺乏抗氧化酶保護(hù)的情況下,為了維持肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài), 清除氧化損傷蛋白的生物途徑可能充當(dāng)了重要的作用。黃宇戈等[11]的研究發(fā)現(xiàn) 泛素-蛋白酶體途徑參與了高氧肺損傷早期的發(fā)病過(guò)程,蛋白酶體抑制劑MG-132可能通過(guò) 抑制NF-κB的激活并下調(diào)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6表達(dá)達(dá)到減輕高氧引起的肺損傷作用。

2.5 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其特異性組織抑制物系統(tǒng)

基質(zhì)金屬蛋白酶是一種蛋白水解酶 系統(tǒng),是最重要的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分降解酶,具有降解各種 ECM成分的作用,在組織 重建與修復(fù)、炎性反應(yīng)、胚胎發(fā)育等過(guò)程中發(fā)揮重要作用,其動(dòng)態(tài)變化失衡可能是高氧肺損 傷致肺纖維化發(fā)生的重要基礎(chǔ)[12,13]。MMP-2分布最為廣泛,它與其特異性抑制 劑TIMP-2 一起在胎肺發(fā)育和出生后肺泡化過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。維甲酸通過(guò)下調(diào)JNK1/2和p38磷 酸化水平,進(jìn)而下調(diào)MMP-2表達(dá),從而發(fā)揮高氧肺損傷保護(hù)作用[14]。

2.6 表皮生長(zhǎng)因子(EGF)

已知EGF參與調(diào)控肺發(fā)育,促進(jìn)細(xì)胞增殖分化,對(duì)肺的生長(zhǎng)發(fā)育功能成熟起重要作用。 應(yīng)用EGF可能對(duì)高氧引起的肺發(fā)育阻滯有一定的改善[15]。

2.7 基因治療

基因治療是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新的治療手段,是把基因?qū)肴梭w細(xì)胞,使其發(fā)揮生 物學(xué)效應(yīng),從而達(dá)到治療疾病的目的。目前,已經(jīng)有多種基因治療方案進(jìn)入臨床試驗(yàn),覆蓋 多種疾病。作為一種新的治療手段,基因治療為許多疑難病癥的治療帶來(lái)了希望,但要作為 一種常規(guī)療法,還有待完善和提高,基因治療前途廣闊而任重道遠(yuǎn)。