國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

阿昔洛韋，為合成的核苷類(lèi)抗病毒藥，體內(nèi)和體外對(duì)單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、II型(HSV-2)及水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)均有抑制作用。臨床用于治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病。

2006年9月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)家中心”)對(duì)阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭(ARF)相關(guān)安全性問(wèn)題進(jìn)行了通報(bào)。自通報(bào)發(fā)布至2008年11月30日，國(guó)家中心又收到有關(guān)阿昔洛韋的不良反應(yīng)／事件報(bào)告4 430余例，其中，急性腎功能損害(肌酐>2 mg／d1)不良反應(yīng)／事件報(bào)告63例，其他有關(guān)泌尿系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)／事件報(bào)告43例。具體表現(xiàn)為：腎功能損害84例次，急性腎損害3例次，間質(zhì)性腎炎1例次，腎絞痛10例次，血尿20例次，蛋白尿5例次，尿頻4例次，少尿5例次，無(wú)尿1例次。急性腎損害的問(wèn)題依然突出，且不合理用藥狀況未得到明顯改善。

急性腎功能損害病例情況分析

患者情況①性別：63例病例報(bào)告中，女18例，男45例。由于例數(shù)較少，加之現(xiàn)有報(bào)告系統(tǒng)的局限，尚不能判斷性別因素是否存在差異。②年齡：<18歲3例，18～60歲50例，>60歲9例，不詳1例，平均年齡42歲，其中兒童用藥2例。③原患疾?。褐饕獮閹畎捳?、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染等，既往肝腎功能正常。④用藥原因：主要為帶狀皰疹、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結(jié)腸炎等。

用藥情況①用法用量：63例病例報(bào)告中，均為靜脈給藥，用藥劑量0.25～2.O g，其中1例為靜脈加口服聯(lián)合給藥。②用藥次數(shù)：1次／日給藥55例，2次／日給藥4例，3次／日給藥4例。③合并用藥情況：病例中標(biāo)識(shí)單獨(dú)用藥49例，合并用藥14例，主要并用藥品為頭孢哌酮鈉／舒巴坦、左氧氟沙星、阿洛西林鈉、鹽酸去甲萬(wàn)古霉素、復(fù)方新諾明等抗菌藥。

不良反應(yīng)情況①不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，腎區(qū)疼痛、腰痛、腹痛，血尿、發(fā)熱等。②不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間：用藥到急性腎功能損害發(fā)生時(shí)間，<1天38例，<2天9例，<3天6例，<1周8例，≥1周2例(1例7天，1例10天)。③不良反應(yīng)結(jié)果：好轉(zhuǎn)36例，治愈24例，填表時(shí)尚未好轉(zhuǎn)3例。

急性腎功能損害病例中不合理用藥情況分析

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中的資料顯示，63例急性腎功能損害病例中，47例存在不合理使用阿昔洛韋的情況，部分病例同時(shí)存在多種不合理用藥情況。

超適應(yīng)證使用阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，63例急性腎功能損害病例中超適應(yīng)證使用7例，占10.9％，主要超適應(yīng)證情況有急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結(jié)腸炎等。

用法用量不當(dāng)阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：成人常用量，按體重1次5～10 mg／kg，隔8小時(shí)滴注1次，共5～10天，成人l天最高劑量按體重為30 mg／kg，每8小時(shí)≤20 mg／kg；小兒常用量，按體表面積1次250～500 mg／m2或按體重1次10mg／kg，3次／日，隔8小時(shí)滴注1次，共5～10天，小兒最高劑量為每8小時(shí)按體表面積500 mg／m2。反之，快速靜脈注射、給予過(guò)高的劑量，阿昔洛韋會(huì)因其在腎小管中的濃度過(guò)大而結(jié)晶沉淀導(dǎo)致肌酐及血尿素氮升高而繼發(fā)引起腎衰。

但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，63例急性腎功能損害病例中超劑量使用情況嚴(yán)重。63例中超劑量使用41例，占急性腎功能損害病例65，1％。其中單次劑量超過(guò)推薦劑量1 096～30％者9例，單次劑量超過(guò)推薦劑量3096～60％者14例，單次劑量超過(guò)推薦劑量60％～90％者11例，單次劑量超過(guò)推薦劑量90％者7例，個(gè)別病例單次超劑量>2倍。

同時(shí)，給藥次數(shù)不合理情況嚴(yán)重，63例急性腎功能損害病例中，1次／日給藥者56例，2次／日給藥者4例，均不符合說(shuō)明書(shū)中3次／日、隔8小時(shí)滴注1次的要求。不合理地減少給藥次數(shù)而增加每次使用劑量，不僅更易導(dǎo)致腎功能損害，而且不能維持有效的血藥濃度。

給藥濃度過(guò)高阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中有關(guān)藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度≤7 g／L。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，部分病例未按規(guī)定操作，藥液的配制濃度過(guò)高，導(dǎo)致急性腎功能損害。

此次統(tǒng)計(jì)的63例急性腎功能損害病例中，高濃度給藥導(dǎo)致急性腎功能損害1例，占1.6％。

給藥速度過(guò)快阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：僅供靜滴，每次滴注時(shí)間>1小時(shí)。靜滴時(shí)宜緩慢，否則可發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉淀，引起腎功能損害。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，臨床上有些病例輸液速度過(guò)快，滴注時(shí)間往往<1小時(shí)。

此次統(tǒng)計(jì)的63例急性腎功能損害病例中，給藥速度過(guò)快導(dǎo)致急性腎功能損害1例，占1.6％。

配伍不合理阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發(fā)生。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導(dǎo)致急性腎功能損害的情況。

此次統(tǒng)計(jì)的63例急性腎功能損害病例中，合并使用腎毒性藥物導(dǎo)致急性腎功能損害2例，占3.2％。

建議

鑒于阿昔洛韋引發(fā)的急性腎功能衰竭與超出規(guī)定的適應(yīng)證用藥、藥物劑量過(guò)大、濃度過(guò)高、給藥速度過(guò)快、藥物配伍不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)，故提醒臨床醫(yī)生要合理、規(guī)范用藥，嚴(yán)格掌握用藥，特別是靜脈用藥指征。老年人、孕婦、兒童等高危特殊人群應(yīng)慎用或在監(jiān)測(cè)下使用。用藥時(shí)注意給藥濃度、速度、分次給藥及用藥后水化治療等問(wèn)題，避免與其他腎毒性藥物配伍使用，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和-腎功能。一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并盡快明確診斷，及時(shí)給予對(duì)癥治療。同時(shí)建議加強(qiáng)臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，避免此類(lèi)嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病的重復(fù)發(fā)生。