[摘要] 目的 觀察沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及不良反應(yīng)。方法 25例多發(fā)性骨髓瘤患者用沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療，沙利度胺起始劑量為50mg，每周遞增50mg，最大劑量為200mg，持續(xù)12周以上;VAD方案:長(zhǎng)春新堿1日0.4mg/d，第1～4天;多柔比星9mg/(m2·d)，第1～4天;地塞米松20mg/(m2·d)第1～4天，第9～12天，第17～20天，28d為1個(gè)療程。結(jié)果 25例患者中，總有效率68%(17/25)，3年生存率80%(20/25)，3年無(wú)事件生存率60%(15/25)。毒副反應(yīng)主要有嗜睡、便秘、皮疹等。結(jié)論 沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤具有不良反應(yīng)少、耐受性好、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)性骨髓瘤;沙利度胺;VAD化療方案

[中圖分類號(hào)] R733.3;R730.53[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)34-132-02

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性克隆增生性疾病，發(fā)病率約占所有癌癥的1%，占造血系統(tǒng)腫瘤的10%，目前仍缺乏徹底根治手段。因此，盡量減少治療相關(guān)毒性以及改善患者生活質(zhì)量在多發(fā)性骨髓瘤整體治療選擇中具有重要意義。沙利度胺通過抑制血管新生、減少白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生等機(jī)制，具有抗骨髓瘤作用，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。為了探討沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及安全性，對(duì)我院25例應(yīng)用沙利多胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料進(jìn)行了總結(jié)，評(píng)估不同方案治療多發(fā)性骨髓瘤的效果，為沙利度胺的臨床應(yīng)用提供參考。

1材料與方法

1.1病例資料

病例為我院2004年6月～2009年6月多發(fā)性骨髓瘤住院病人50例，2006年6月之前為VAD組25例，2006年6月之后為沙利度胺聯(lián)合VAD組25例。診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]。兩組病人在年齡、性別、實(shí)驗(yàn)室檢查及骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法

25例多發(fā)性骨髓瘤患者采用標(biāo)準(zhǔn)VAD方案:長(zhǎng)春新堿1日0.4mg/24h，第1～4天;多柔比星9mg/(m2·d)，第1～4天;地塞米松20mg/(m2·d)第1～4天，第9～12天，第17～20天，間歇4周。25例患者在采用VAD方案治療的基礎(chǔ)上口服沙利度胺(每片25mg)，初始劑量為50mg，每日1次，睡前頓服，以后每周遞增50mg，直至一日150～200mg。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4檢測(cè)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

總有效率、3年生存率、3年無(wú)事件生存率。兩組在效率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

VAD方案組25例完全緩解(CR)2例，接近完全緩解(nCR)4例;部分緩解(PR)10例，總有效率64%(16/25);3年生存率40%(10/25)，3年無(wú)事件生存率24%(6/25)。沙利度胺聯(lián)合VAD 25例完全緩解(CR)2例;接近完全緩解(nCR)5例;部分緩解(PR)10例，總有效率68%(17/25);3年生存率80%(20/25)，3年無(wú)事件生存率60%(15/25)。見表1～3。

2.2兩組毒副反應(yīng)比較

單用VAD方案組發(fā)生嗜睡3例、便秘7例、皮疹4例、靜脈血栓1例、周圍神經(jīng)病變11例、水腫9例、疲勞3例;沙利度胺聯(lián)合VAD方案組發(fā)生嗜睡19例、便秘8例、皮疹2例、靜脈血栓2例、周圍神經(jīng)病變15例、水腫6例、震顫1例等，均可耐受。

3討論

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是骨髓漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，其發(fā)生發(fā)展的因素非常復(fù)雜。其中骨髓微環(huán)境為骨髓瘤細(xì)胞的增生提供了營(yíng)養(yǎng)和細(xì)胞因子的支持，所以針對(duì)骨髓微環(huán)境的生物學(xué)靶向治療已成為多發(fā)性骨髓瘤治療的重要手段。沙利度胺通過干擾骨髓瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)相互作用、抑制細(xì)胞因子的分泌、抗血管新生活性以及免疫調(diào)節(jié)作用，具有明顯的抗骨髓瘤活性[2]。沙利度胺治療MM具有以下機(jī)制:(1)抗血管新生作用。直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，并抑制與血管生成有關(guān)的血管新生;正性調(diào)控于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)，抑制血管生成，促進(jìn)新生血管凋亡。(2)直接作用骨髓瘤細(xì)胞。通過自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直接抑制骨髓瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。(3)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌。調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)，有效地干擾多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互作用。(4)免疫調(diào)節(jié)作用。刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)細(xì)胞的增生，促進(jìn)白介素(IL-2)和干擾素(IFN-α)的分泌;增強(qiáng)殺傷細(xì)胞對(duì)瘤細(xì)胞的殺傷力，增強(qiáng)其對(duì)抗骨髓瘤細(xì)胞的活性與數(shù)量。(5)對(duì)骨髓瘤細(xì)胞基因的影響。應(yīng)用基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)沙利度胺治療前后的骨髓瘤細(xì)胞有55個(gè)基因表達(dá)差異[3]。因此沙利度胺廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

對(duì)本院50例多發(fā)性骨髓瘤患者治療分析顯示，沙利度胺聯(lián)合VAD方案組總有效率68%，與單一VAD治療組總有效率64%比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;3年生存率，沙利度胺聯(lián)合VAD組80%與VAD組40%比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;3年無(wú)事件生存率沙利度胺聯(lián)合VAD組60%與VAD組24%比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。沙利度胺的主要不良反應(yīng)為嗜睡、便秘、皮疹、靜脈血栓、周圍神經(jīng)病變、水腫等，本組觀察到的上述不良反應(yīng)以便秘、周圍神經(jīng)病變和嗜睡為多見。沙利度胺的不良反應(yīng)程度均可耐受，相應(yīng)對(duì)癥治療后，癥狀可以緩解，不影響治療。

國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床中心對(duì)于如何應(yīng)用沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了多次探討。天津中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所、血液病醫(yī)院分析我國(guó)102例多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用沙利度胺單藥或聯(lián)合化療均有療效，累及用藥時(shí)間達(dá)6個(gè)月者可以顯著提高總體生存期[4]。

本研究結(jié)果顯示，沙利度胺聯(lián)合VAD方案組治療效果優(yōu)于VAD方案組，證實(shí)沙利度胺與VAD方案在化療中有協(xié)同作用，且副作用小，病人可耐受。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者療效優(yōu)于單一VAD方案，建議多發(fā)性骨髓瘤患者盡早應(yīng)用沙利度胺，安全性好，應(yīng)在臨床上推廣使用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張之南，沈悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[S]. 第2版. 北京:科學(xué)出版社，1998:373-380.

[2] Ferrara JL，Reddy P. Pathophysiology of graft-versus-host disease[J]. Semin Hematol，2006，43:3-10.

[3] Nelson BH，Willreford DM. Biology of the interleukin-2 receptor[J]. Adv Immunol，1998，70:1-81.

[4] 漆佩靜，王亞非，李業(yè)楠，等. 沙利度胺治療102例多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究[J]. 中華血液學(xué)雜志，2008，29:226-229.

(收稿日期:2009-09-14)