[摘要] 目的 探討肝豆狀核變性(Wilson’s disease WD)的早期臨床表現(xiàn)及早期診斷，旨在提高臨床醫(yī)生對本病的認識，減少誤診。方法 回顧性分析21例WD患者的首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、誤診情況及主要輔助檢查資料。結(jié)果 本組患者發(fā)病年齡4～40歲，平均21.7歲。21例患者中以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病11例，以肝臟癥狀起病5例，以精神癥狀起病2例，以腎臟癥狀起病1例，以關(guān)節(jié)疼痛起病1例，以溶血起病1例。最常見的臨床癥狀是震顫，以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的患者最多達13例(62%)，其次為以肝損害為主的患者達7例(33%)。常被誤診為肝炎、肝硬化、腎炎、骨關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、精神疾患、舞蹈病、帕金森病、甲亢、腦脫髓鞘疾病、癲癇。結(jié)論 WD多見于青少年，神經(jīng)系統(tǒng)及肝損害為主要臨床表現(xiàn)，K-F環(huán)是重要陽性體征，腦MRI可作為輔助診斷手段。本病易被誤診誤治，早期診斷治療對預(yù)后至關(guān)重要，建議對具有上述易被誤診疾病癥狀的患者常規(guī)行角膜K-F環(huán)及銅代謝檢查，以免誤診誤治。

[關(guān)鍵詞] 肝豆狀核變性;臨床特點;誤診分析

[中圖分類號] R596[文獻標識碼] A[文章編號]1673-9701(2009)34-98-03

肝豆狀核變性，又名Wilson氏病，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病[1]，多于青少年時期發(fā)病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可在病初或病程相當一段時間內(nèi)僅出現(xiàn)一個臟器損害的表現(xiàn)，故發(fā)病初期極易誤診。國內(nèi)有文獻報道，本病誤診率34%[2]，國外文獻報道誤診疾病達34種之多[3]。它的預(yù)后與確診早晚關(guān)系密切，早期診斷十分重要?，F(xiàn)對我院收治的21例WD進行回顧性分析，對早期臨床表現(xiàn)及誤診有關(guān)的問題進行研究探討。

1資料與方法

1.1研究對象

1990～2008年住院被確診為WD的21例患者的完整病歷資料。

1.2診斷標準

按Sternlieb標準[4]對具備以下兩項者診斷為WD:①具有肝損害臨床表現(xiàn);②裂隙燈下查角膜K-F環(huán)陽性;③血清銅藍蛋白(CER)降低;④出現(xiàn)震顫、肌強直及面具樣面容等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。非典型病例還需結(jié)合銅代謝異常的實驗室指標，如尿銅增加、血銅減低、游離血清銅升高或D-青霉胺治療有效、陽性家族史。

1.3研究方法

采用回顧性病例分析的方法對21例患者的基本情況、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、誤診情況、主要輔助檢查結(jié)果進行分析。

2結(jié)果

本組21例患者，男12例，女9例;發(fā)病年齡4～40歲，平均21.7歲;3例有家族史，表現(xiàn)為同代同胞發(fā)病。以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主者13例(62%)，以肝損害為主者7例(33%)。

2.1首發(fā)癥狀及誤診情況

首發(fā)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病者11例，單組癥狀持續(xù)時間平均為1.6年，平均發(fā)病年齡18.2歲，易誤診為舞蹈病、帕金森病、甲狀腺功能亢進癥、癲癇、腦脫髓鞘等病;以肝臟癥狀起病5例，單組癥狀持續(xù)時間平均為4.8年，平均發(fā)病年齡9.8歲，誤診為急慢性肝炎、肝硬化;以精神癥狀起病者2例，單組癥狀持續(xù)時間平均為0.8年，誤診為精神分裂癥;以腎臟損害起病者1例，單組癥狀持續(xù)時間平均為1.3年，誤診為急或慢性腎炎;以關(guān)節(jié)疼痛起病者1例，單組癥狀持續(xù)時間平均為1.1年，誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;以溶血起病者1例，單組癥狀持續(xù)時間平均為0.8年，誤診為溶血性貧血。誤診時間0.3～6年，其中以肝損害為首發(fā)表現(xiàn)的誤診時間最長，以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)表現(xiàn)的次之。

2.2主要癥狀與體征

21例患者中震顫9例，構(gòu)音障礙7例，流涎4例，肌張力增高致步態(tài)障礙3例，共濟運動障礙2例，吞咽困難2例，手足不自主扭轉(zhuǎn)痙攣1例，黃疸3例，肝腫大7例，脾腫大5例，腹水2例，記憶力下降2例，性格改變3例，精神異常3例，乏力3例，納差5例，關(guān)節(jié)痛3例，眼瞼浮腫3例，血尿3例，抽搐2例。

2.3主要輔助檢查結(jié)果

2.3.1血清銅藍蛋白(CER)21例均<0.15g/L，其中18例均≤0.08g/L。

2.3.2角膜K-F環(huán)裂隙燈下檢出角膜K-F環(huán)陽性19例，檢出率為90%，神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者角膜K-F環(huán)均陽性，2例陰性均為以肝損害為主要表現(xiàn)的患者。

2.3.3頭MRI檢查本組均行頭MRI檢查，17例異常，表現(xiàn)為病變對稱、范圍廣泛的長T1長T2信號，部分患者T2WI可出現(xiàn)高低混雜信號影，3例患者有輕或中度腦萎縮。病變部位依次為殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦、黑質(zhì)、紅核、腦橋、齒狀核、大腦半球。

2.4治療及預(yù)后

21例均采用青霉胺口服，輔以硫酸鋅治療，并強調(diào)低銅飲食，予安坦、美多巴控制錐體外系癥狀以及保肝等對癥治療，病情好轉(zhuǎn)16例，其中3例復(fù)查頭MRI病灶減少，無改善4例，1例死亡，死于消化道出血。

3討論

肝豆狀核變性是以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳病，由于WD基因(13q14.3)突變，其編碼的蛋白(ATP7B酶)發(fā)生改變，導(dǎo)致血清銅藍蛋白(CER)合成減少和膽道排銅障礙，銅離子在肝、腦(尤其是基底節(jié))、腎、角膜等部位沉積，表現(xiàn)為肝硬化、錐體外系癥狀、腎功能損害、角膜K-F環(huán)等[5]。Bull、Tanzi等[6]分別用不同的方法證明ATP7B基因表達在肝、腎、腦等組織均有分布，這也為本病臨床癥狀的多樣化提供了分子生物學(xué)的依據(jù)。故目前最準確、最直接的診斷方法是基因診斷，但因受到各種技術(shù)原因限制而未能在臨床普及。所以，該病的診斷仍需靠各種臨床癥狀和檢查。

WD因其銅離子在體內(nèi)多臟器異常沉積的部位及速度不同，而導(dǎo)致各系統(tǒng)損害的先后和程度各異，起病形式復(fù)雜多變，發(fā)病早期常被誤診為各種不同的疾病。從本組21例看，首發(fā)癥狀分別以神經(jīng)系統(tǒng)、肝、精神、骨關(guān)節(jié)和血液等病變出現(xiàn)，本組資料顯示若患者僅出現(xiàn)單一癥狀時易被誤診，誤診時間與單一癥狀持續(xù)時間有關(guān)，以肝損害為首發(fā)表現(xiàn)的誤診時間最長，以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)表現(xiàn)的次之，與邱浩強等[7]報道相似。本組以神經(jīng)系統(tǒng)損害起病者52%，以肝損害起病者24%，均與黃麗等[8]報道相似，以精神癥狀起病者占9.5%，以腎損害、溶血起病各占3.8%，均高于黃麗等[8]報道，考慮可能與樣本的大小、病史的采集及癥狀的判斷有關(guān)。本組誤診疾病涉及神經(jīng)、消化、運動、泌尿、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)，誤診率達57%，高于許賢豪等報道34%[2]。

神經(jīng)系統(tǒng)損害是WD常見的初發(fā)癥狀之一，本組以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主者最多，達13例(62%)，首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病占11例(52%)。WD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)銅的過量沉積主要在基底節(jié)，故神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)以錐體外系癥狀為主，如震顫、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)等。本組顯示震顫是最常見的癥狀，與黃麗等報道相同[8]。本組1例16歲女性患者，以震顫為首發(fā)癥狀，被基層醫(yī)院誤診為甲亢而延誤治療。本組以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的患者平均發(fā)病年齡18.2歲，年齡9～40歲，故對青少年或小于40歲的患者出現(xiàn)錐體外系癥狀特別是手足震顫者應(yīng)首先考慮到WD的可能。WD的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是多種多樣的，也可累及錐體束。國外有文獻報道[9]，腦組織是消耗能量最多的組織，線粒體消耗約90%的體內(nèi)氧，因此銅引起神經(jīng)元細胞凋亡的分子機制與氧化應(yīng)激和線粒體改變密切關(guān)聯(lián)。

WD患者在嬰兒期銅離子便開始蓄積在肝細胞的溶酶體內(nèi)而不能排出，造成肝細胞向膽汁內(nèi)排出銅的能力減弱，銅首先在肝臟沉積，由于肝臟適應(yīng)能力強，其臨床癥狀很少在嬰兒期出現(xiàn)，當肝臟代償能力不能維持時才出現(xiàn)癥狀，所以WD患者首發(fā)癥狀不一定是肝臟癥狀。WD的肝臟表現(xiàn)分為急性肝炎、慢性肝炎反復(fù)發(fā)作、肝硬化及爆發(fā)性肝炎等四種形式，開始癥狀常為慢性肝損害癥狀，無特異性，故易誤診，特別當各項肝炎病毒標記物檢測均陰性時;但黃麗等[8]認為溶血可作為肝型患者的一個鑒別點，如肝病患者伴溶血，應(yīng)考慮WD。本組以肝損害起病者平均發(fā)病年齡4.2歲，發(fā)病年齡分布3～17歲，故對兒童及青少年出現(xiàn)不明原因的肝損害按肝炎治療無效時應(yīng)排除本病。

WD精神癥狀無特異性，易被誤診為其他精神病，尤其是以精神癥狀為首發(fā)癥狀的病例[10]。因此精神科醫(yī)師必須加強對該病的認識。WD患者還可出現(xiàn)智能減退，部分患者有癲癇發(fā)作。WD以癲癇為首發(fā)癥狀臨床很少見，崔愛勤等[11]報道6例WD首發(fā)癲癇均被誤診，且誤診時間最長達5年之久，應(yīng)引起大家的注意，一定要追查病因，避免誤診。WD的骨關(guān)節(jié)損害既往認為很少見，但自80年代后文獻報道越來越多。以骨關(guān)節(jié)為首發(fā)癥狀的WD常被誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、生長痛等而延誤治療[12]，應(yīng)引起重視。WD還有些少見癥狀如溶血性貧血、血尿等很少被想到是WD。

K-F環(huán)是WD最重要的體征和特異性診斷依據(jù)之一，本組以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者K-F環(huán)陽性率100%。史莉娟等[13]報道40例以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者K-F環(huán)陽性率100%。本組顯示角膜K-F環(huán)陰性常見于以肝損害為主的患者，與黃麗等[14]報道相符。

一般認為，CER明顯降低是診斷本病的金標準之一。梁秀玲[5]等認為如果CER低于0.08g/L就有診斷價值，本組18例均≤0.08g/L，本組21例患者CER值均在0.15g/L，其中≤0.08g/L占86%。據(jù)報道，有10%的WD患者血清CER值正常，除WD外CER值輕度降低，還可見于肝炎、結(jié)核、腎小球腎炎、再生障礙性貧血[15]，因此CER值若只是輕度降低而未達到≤0.08g/L時，只能用來作為一個篩查指標，不能用來作為確診或排除WD的獨立標準。

WD腦MRI的特征性改變是對稱性基底節(jié)異常信號，主要侵犯殼核，其次為蒼白球、尾狀核、腦干、小腦、大腦半球，本組部分病例累及了丘腦、腦干、小腦、大腦半球，多數(shù)是長T1長T2信號，部分患者T2WI合并低信號呈高低混雜信號，據(jù)報道[16]T2WI高信號為局部神經(jīng)組織變性水腫及膠質(zhì)細胞增生所致，T2WI低信號是銅在腦組織的聚集逐漸增加所致，是本病特征性的影像學(xué)改變。國外報道[17]WD早期腦MRI改變?yōu)門2WI幕上灰白質(zhì)信號高于幕下病變，本組無類似發(fā)現(xiàn)。本組2例WD經(jīng)治療后，基底節(jié)區(qū)異常信號減少，故MRI有助于診斷WD，對早期診斷有一定的價值，也可用于了解病變程度和預(yù)后。

WD是目前少數(shù)幾種治療效果較好的遺傳性疾病之一，其治療效果與開始治療早晚關(guān)系密切，正確及時診斷WD的首要問題是臨床醫(yī)生在遇到可疑患者時，能夠想到WD存在的可能，因此要提高臨床醫(yī)生對WD的認識。當患者有以下情況時應(yīng)警惕本病的可能:①兒童青少年患者若有病因不明的肝炎、肝硬化、腎炎、關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、器質(zhì)性精神病、錐體外系等癥狀，特別是多個系統(tǒng)損害的癥狀同時或先后發(fā)生時;②家族中有該病或類似癥狀者;③腦MRI可見對稱性基底節(jié)異常信號，對上述情況均應(yīng)考慮到WD的可能，并進行角膜裂隙燈檢查，反復(fù)測定血清銅藍蛋白，以獲得早期的診斷及治療，從而改善預(yù)后。

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(收稿日期:2009-09-12)