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        淺談硝酸酯類藥物耐藥問題

        2009-05-06 03:35:52孫繼華
        中國實(shí)用醫(yī)藥 2009年7期
        關(guān)鍵詞:酯類巰基硝酸

        賈 巖 孫繼華

        硝酸酯類藥作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)治療中最常用的緩解心絞痛一類藥物,安全有效性已經(jīng)得到廣泛臨床驗(yàn)證,目前幾乎是臨床醫(yī)生每天使用的藥物,其中近年來大劑量硝酸異山梨酯在 ACS中的應(yīng)用為ACS治療提供更可靠的手段。因此,目前國內(nèi)外仍然不斷有新的硝酸酯劑型研制和問世。但是硝酸酯類藥物連續(xù)應(yīng)用或頻繁給藥時(shí)迅速發(fā)生耐藥。主要涉及到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)整和細(xì)胞內(nèi)硝酸甘油代謝障礙兩個(gè)方面。

        有機(jī)硝酸酯是心血管領(lǐng)域中應(yīng)用較早和較廣泛的藥物,雖然治療心絞痛急性發(fā)作有效,但連續(xù)應(yīng)用24~72 h或頻繁給藥容易產(chǎn)生耐藥,近20多年來,心絞痛、急性心肌梗死(AMI)、充血性心力衰竭(CHF)和高血壓患者(EHD)應(yīng)用硝酸酯類藥物逐漸增多,硝酸甘油(TNG)、硝酸異山梨醇酯(ISDN)、單硝酸異山梨醇酯(ISMN)連續(xù)應(yīng)用(靜脈輸注、口服或經(jīng)皮貼片)都有發(fā)生耐藥的報(bào)道,從而限制該藥物的臨床應(yīng)用,其發(fā)生耐藥的機(jī)制引起人們的重視。

        1 硝酸酯類藥物在心肌缺血治療中的作用機(jī)制

        1.1 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因,心肌缺血治療包括降低氧耗和增加氧供兩個(gè)方面。硝酸酯類藥物可同時(shí)降低氧耗并增加氧供。

        1.1.1 降低氧耗量 ①擴(kuò)張靜脈,前負(fù)荷下降,室壁張力減小,氧耗量下降; ②擴(kuò)張動(dòng)脈,降低后負(fù)荷,氧耗量下降。

        1.1.2 增加氧供的機(jī)制 ①擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈:改善冠狀動(dòng)脈痙攣;擴(kuò)張偏心性病變血管;開放冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán);顯著降低血管阻力,增加冠狀動(dòng)脈血流量;②減少靜脈回流:心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動(dòng)脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP,(ADP:動(dòng)脈舒張壓;LVEDP:左室舒張末期壓力)。靜脈回流減少,使LVEDP降低,因此心肌灌注壓增加,心肌血流量增加。

        1.2硝酸酯耐藥機(jī)制 巰基耗竭學(xué)說[1,3]needlmen等提出硝酸酯耐藥機(jī)制與血管內(nèi)膜巰基耗竭有關(guān)。認(rèn)為在TNG代謝向NO的生物轉(zhuǎn)化過程中需要巰基參與,在持續(xù)應(yīng)用TNG時(shí)血管組織的巰基逐漸消耗,導(dǎo)致向NO產(chǎn)生物團(tuán)轉(zhuǎn)化障礙,nitrate/NO的NO生成逐漸減少,甚至為零。此說曾得到多項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)的支持,為廣大學(xué)者接受,視為“經(jīng)典理論”。

        神經(jīng)激素激活學(xué)說[1-2]臨床上證明,GHD或CHF患者在TNG持續(xù)靜脈輸注中,血漿兒茶酚胺(CA)、精氨酸加壓素(AVP)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Aldo)水平升高,血容量增加,認(rèn)為這些變化是壓力反向器的作用,激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所致。由于交感縮血管活性物質(zhì)的增加,反向調(diào)節(jié)TNG的效應(yīng),從而參與TNG耐藥的發(fā)生。此種繼發(fā)性血管外因素引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)和血容量增加為假性耐藥機(jī)制;而血管自身內(nèi)在因素引起硝酸酯擴(kuò)血管效應(yīng)和抗心肌缺血效應(yīng)減弱為真性耐藥機(jī)制。

        新學(xué)說-血管內(nèi)膜超氧陰離子 增加和內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)[1,3]1995年Munzel等[4]用TNG0.4μg/(kg?min)連續(xù)靜脈滴注3 d后,血管內(nèi)膜剝離的兔離體主動(dòng)脈環(huán)對(duì)TNG的擴(kuò)血管效應(yīng)明顯減弱,與對(duì)照組比較為(45±6)%對(duì)(90±2)%(P<0.05),同時(shí)發(fā)現(xiàn)TNG治療后血管組織水平是對(duì)照組的2倍,其耐藥現(xiàn)象能被清除劑脂質(zhì)超氧化物岐化酶(SOD)抑制。是NO的典型滅活物,它迅速地與nitrate/NO的NO結(jié)合,形成高度毒性的過氧亞硝酸鹽(peroxynitrite,ONOO)而使NO大量失活。

        2 減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法

        2.1 ACE抑制劑 卡托普利(Captopril)或依那普利(Enalapril),對(duì)抗AngⅡ的反向調(diào)節(jié)。2.2 氧自由基清除劑 維生素C、E等,清除以減少NO失活。

        2.3 ET-1拮抗劑 BQ123、BQ152、BQ162,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ET-1激活PKC[5]。

        2.4 PKC拮抗劑 Calphostin可以減輕由于PKC激活誘發(fā)血管對(duì)多種縮血管活性物質(zhì)的敏感性。

        2.5 血管擴(kuò)張劑 肼苯噠嗪減少耐藥血管的,減輕心力衰竭、增加左室射血分?jǐn)?shù)和運(yùn)動(dòng)耐受量[6]。

        2.6 利尿劑 不能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)耐藥,但對(duì)穩(wěn)定型心絞痛有抗心絞痛效果,其機(jī)制不明[7]

        口服:一日多次的藥物要偏時(shí)性服用(2次/d: 07:00~08:00,15:00~16:00最后一粒不晚于18:00)或采用1次/d長效制劑。靜脈:避免24 h持續(xù)用(危重例外)。貼膜:貼用每天不超過16 h??诤皣婌F:可正常使用。另外有研究提出使用ACEI(含SH基的更好)、血管緊張素受體抑制劑、甲硫氨酸,N-乙酰半胱氨酸(供SH基治療)、卡維地洛(抗氧化作用)可防止耐藥性的產(chǎn)生。

        參 考 文 獻(xiàn)

        [1] Abrams J,Elkayam U,Thadani U et al. Comparison of Factors Associated With 30-Day Mortality After Coronary Artery Bypass Grafting in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus .Am J Cardiol,1998,81(1):3-14.

        [2] Munzel T,Heitzer T,Brockhoff C. Vascular Access Site Complications After Percutaneous Coronary Intervention With Abciximab in the Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications (EPIC) Trial . Am J Cardiol,1998,81(1):30-40.

        [3] Boesgaard S,Nielsen-Kudsk JE,Laursen JB et al. Comparison of Plasma Tissue Factor Levels in Unstable and Stable Angina Pectoris. Am J Cardiol,1998,81(1):21-29.

        [4] Munzel T,Sayegh H,Freeman RA, et al. Role of Reduced Lipoic Acid in the Redox Regulation of Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase (ALDH-2) Activity. J Clin nvest,1995,95(1):187-194.

        [5] Tamirisa P,Frislman WH,Kumar A. Etiology of nutritional rickets: geographic variations. Am Heart J,1995,130(3,pt1):501-504

        [6] Elkayam U,Canetti M,Wani OR, et al. Free Fatty Acid Kinetics and Oxidation in Congestive Heart Failure .Am J Cardiol,1998,81(1):44-48.

        [7] Parker JD,Panker JO. Safety and Efficacy of Closed-Loop Arbutamine Stress Echocardiography for Detection of Coronary Artery Disease .Am J Cardiol,1998,81(1):41-43.

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