中圖分類號(hào)：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2009)01-0011-03

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（簡稱結(jié)核菌）引發(fā)的傳染性疾病，傳染源主要是經(jīng)痰排菌的肺結(jié)核患者，主要通過呼吸道傳播。這是一種非常古老而迄今仍嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病。結(jié)核病曾奪去了數(shù)億人的生命。隨著抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，結(jié)核病在20世紀(jì)70和80年代得到有效控制，因此結(jié)核病帶來的嚴(yán)重后果似乎逐漸被不少人遺忘了。然而，進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來，隨著人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、艾滋病的流行，以及結(jié)核菌耐藥性的加重，人群免疫水平的下降，流動(dòng)人口的增加，結(jié)核病的傳播在發(fā)展中國家依然嚴(yán)重，而發(fā)達(dá)國家的疫情在回升。結(jié)核病再次成為人類健康的重要?dú)⑹?，而且可能成為阻礙社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的社會(huì)問題。本文就結(jié)核病的國內(nèi)外流行現(xiàn)狀、控制目標(biāo)和耐藥情況作一綜述。

1 國內(nèi)外結(jié)核病流行現(xiàn)狀

1.1 國外結(jié)核病流行現(xiàn)狀

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，結(jié)核病發(fā)病率在2003年前后達(dá)到最高峰之后，曾一度在全球緩慢下降，2005年至2006年期間降低0.6%。2006年全球有920萬例新的結(jié)核病例（139/10萬），包括410萬例痰涂陽性新病例（占總數(shù)44%）和70萬例艾滋病毒陽性病例（占總數(shù)8%）。由于人口增長，估計(jì)數(shù)與2005年的910萬例相比有所增長。就絕對(duì)病例數(shù)而言，印度、中國、印度尼西亞、南非和尼日利亞依次排名為世界第一至第五位。非洲的人均發(fā)病率最高（每10萬人口363例）。在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，每10萬人中肺結(jié)核新發(fā)病例（發(fā)病率）在2004年達(dá)到頂峰，2005-2006年下降了0.7%。到2006年，人均結(jié)核病發(fā)病率在歐洲大致穩(wěn)定，并在WHO所有其它區(qū)域緩慢下降，東南亞從2005年至2006年期間下降0.5%，美洲從2005年至2006年期間下降3.2%。據(jù)WHO估計(jì)，如果這種全球趨勢(shì)得到維持，就能在2015年的目標(biāo)日期之前成功遏制和扭轉(zhuǎn)結(jié)核病發(fā)病率。

據(jù)聯(lián)合國2008年公示的報(bào)告，人均患病率和死亡率的逐漸下降相對(duì)比結(jié)核病發(fā)病率的下降速度快。在全球，患病率在2005年至2006年期間下降2.8%，達(dá)到每10萬人口219例，2015年的目標(biāo)為每10萬人口147例。死亡率在2005年至2006年期間下降2.6%，達(dá)到每10萬人口25例。2015年的目標(biāo)為每10萬人口14例。這些估計(jì)數(shù)據(jù)和目標(biāo)包括艾滋病毒陽性病例。

如果能夠維持過去5年中患病率和死亡率的趨勢(shì)，就可在東南亞、西太平洋和東地中海區(qū)域以及美洲實(shí)現(xiàn)控制結(jié)核的目標(biāo)，即到2015年在1990年基線上使患病率和死亡率降低一半。但是，不太可能在全球?qū)崿F(xiàn)目標(biāo)，因?yàn)榉侵藓蜌W洲離目標(biāo)尚遠(yuǎn)。例如，非洲2006年的死亡人數(shù)估計(jì)為每10萬人口83例，而該區(qū)域的目標(biāo)是10萬人口21例。95%的結(jié)核病患者和98%的死亡患者在發(fā)展中國家。

在世界范圍內(nèi)非結(jié)核分支桿菌病發(fā)病率均明顯升高。日本非結(jié)核分支桿菌的患病率由1971年的0.82/10萬上升到1997年的3.52/10萬，是25年前的3.8倍。美國的研究表明，HIV陽性者是感染非結(jié)核分支桿菌病的高危人群，鳥胞內(nèi)分支桿菌感染所占比例高達(dá)95%以上。

1.2 我國結(jié)核病的流行現(xiàn)狀

解放后，我國先后進(jìn)行了4次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查工作，目前，我國的結(jié)核病疫情仍然很嚴(yán)重，各地不平衡，下降緩慢。據(jù)2000年全國結(jié)核病現(xiàn)流行病學(xué)抽樣調(diào)查^［1］結(jié)果顯示，我國結(jié)核病具有以下特點(diǎn)：

1)結(jié)核病感染率高：目前全年齡組結(jié)核菌感染率為44.5%，全國約5.5億人受到了結(jié)核菌感染，結(jié)核菌感染率高于全球人口感染率，約占1/3。

2)結(jié)核病患病率高：全國活動(dòng)性肺結(jié)核患病率為367/10萬，涂陽肺結(jié)核患病率為122/10萬，菌陽肺結(jié)核患病率為160/10萬；估算全國現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核病人451萬，占全球的1/4，其中涂陽肺結(jié)核病人150萬，菌陽肺結(jié)核病人196萬。

3)結(jié)核病耐藥率高：肺結(jié)核病人結(jié)核初始耐藥率為18.6%，繼發(fā)耐藥率為46.5%，耐多藥率為10.7%。總耐藥率為27.8%，按照全國菌陽肺結(jié)核病人200萬計(jì)算，全國有耐藥病人55.6萬。

4)結(jié)核病死亡率高：全國結(jié)核病死亡率為9.8/10萬，每年因結(jié)核病死亡13萬人，為各種其他傳染病和寄生蟲病死亡人數(shù)總和的2倍。

5)非結(jié)核分支桿菌病發(fā)病率明顯升高：我國在1979年、1984/1985年、1990年和2000年已開展了4次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查， 1979年第一次流行病學(xué)調(diào)查在抗酸桿菌中非結(jié)核分支桿菌檢出率為4.3%，1984/1985年第二次流行病學(xué)調(diào)查為4.2%，1990年第三次流行病學(xué)調(diào)查為4.9%，2000年第四次流行病學(xué)調(diào)查則增至11.1%，非結(jié)核分支桿菌菌株比例明顯增加。

據(jù)WHO估計(jì)，我國2006年肺結(jié)核病發(fā)病人數(shù)達(dá)131萬，其中涂陽肺結(jié)核60萬，位居世界第二位，為22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。結(jié)核病的疫情在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的中西部地區(qū)最高，比經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的東部沿海省份高出2倍；全國大約80%的結(jié)核病人來自于農(nóng)村，結(jié)核病是我國農(nóng)村因病致貧、因病返貧的主要疾病之一。此外，青壯年活動(dòng)性和涂陽肺結(jié)核病人分別占患者總數(shù)的53％和62%，其結(jié)核病死亡人數(shù)占死亡總?cè)藬?shù)的48%;人口流動(dòng)性大，致使活動(dòng)性肺結(jié)核病人中外來人口占一半以上;中西部地區(qū)的結(jié)核患病率明顯高于東部。

2 控制目標(biāo)及防治策略

2.1WHO提出的控制目標(biāo)

1993年4月23日，WHO宣布“全球結(jié)核病處于緊急狀態(tài)”。1998年，WHO再次發(fā)出“遏制結(jié)核病行動(dòng)刻不容緩”的呼聲，號(hào)召全球緊急行動(dòng)起來，加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病的預(yù)防控制工作。WHO于1998年年底還將3月24日定為世界防治結(jié)核病日。2000年又召開22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的“結(jié)核病控制與可持續(xù)發(fā)展部長會(huì)議”，明確指出結(jié)核病對(duì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的威脅，要求各國政府重視并作出承諾。WHO要求2005年全球結(jié)核病控制目標(biāo)為發(fā)現(xiàn)70%的“涂陽”結(jié)核病人，85%的病人得到WHO正式推薦的直接督導(dǎo)下短程化療(DOTS)。在2006年，WHO提出了新的控制結(jié)核戰(zhàn)略，戰(zhàn)略的核心是DOTS。在有關(guān)發(fā)展目標(biāo)的框架內(nèi)確定了全球結(jié)核控制目標(biāo)，即到2015年使患病率和死亡率與1990年相比降低一半。到2050年，作為公共衛(wèi)生問題的結(jié)核病將被消除（每100萬人口中僅1人）。

2.2 我國結(jié)核病控制目標(biāo)及防治策略

根據(jù)國務(wù)院辦公廳2001年10月13日下發(fā)的《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2001－2010年）》，我國2006-2010年的目標(biāo)是全國發(fā)現(xiàn)、治療傳染性肺結(jié)核病人200萬；涂陽肺結(jié)核患病率和結(jié)核病死亡率在1990年的基礎(chǔ)上各下降一半。

我國結(jié)核病控制工作采取WHO推薦的現(xiàn)代結(jié)核病防治策略(即DOTS策略)。自1991年至2007年16年間，全國推行DOTS策略的地區(qū)從1991年的5%增加到2007年的100%；同期，新涂陽肺結(jié)核病人的發(fā)現(xiàn)率從1991年的5%上升到2007年的79%；治愈率自1994年以后一直保持在85%以上的水平。

3 耐藥狀況

3.1 耐藥結(jié)核的定義和分類

產(chǎn)生耐藥為結(jié)核菌的重要生物學(xué)特性，與治療成敗關(guān)系極大。根據(jù)結(jié)核菌耐藥性的獲得方式可分為天然耐藥和獲得性耐藥。從流行病學(xué)角度可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。按耐藥的種類分為耐單藥和耐多藥。常見的耐藥結(jié)核的定義如下：

1)原發(fā)性耐藥：是指無結(jié)核病史 ，未接受過抗結(jié)核治療的患者首次感染耐藥結(jié)核菌而發(fā)生的耐多藥結(jié)核病，較多發(fā)生在HIV感染的病人中。

2)獲得性耐藥：是指感染敏感株的結(jié)核病人在抗結(jié)核治療中由于接受不適當(dāng)治療，治療時(shí)間至少在1個(gè)月以上而出現(xiàn)耐藥性。較多發(fā)生于空洞性結(jié)核和雙肺結(jié)核病人中。

3)耐多藥結(jié)核病(multiple-drug resistance tuberculosis，MDR-TB):是指結(jié)核桿菌至少同時(shí)耐異煙肼和利福平，即可定為耐多藥結(jié)核病 。

4)泛耐藥結(jié)核(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)是指除耐多藥結(jié)核之外對(duì)任何氟喹諾酮類藥物以及三種二線注射藥物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一種具耐藥性的結(jié)核。泛耐藥結(jié)核的這一定義于2006年10月得到WHO泛耐藥結(jié)核全球?qū)ｎ}小組的同意。

3.2 耐藥機(jī)制

結(jié)核菌形成耐藥的機(jī)制大致可分為:1)屏障機(jī)制，即細(xì)胞外膜通透性的改變，干擾藥物的運(yùn)輸過程;2)藥物降解或滅活;3)細(xì)胞內(nèi)藥物靶位改變(如靶位修飾或靶位擴(kuò)增)，從而使藥物失活或代謝途徑改變?；蛲蛔兪墙Y(jié)核分枝桿菌耐藥的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)異煙肼耐藥與katG、inhA、kasA、ahpC基因突變有關(guān)，利福平耐藥與ropB基因突變有關(guān)，乙胺丁醇耐藥與embCAB基因突變有關(guān)，鏈霉素耐藥與rpsL和rrs基因突變有關(guān)，喹喏酮類藥物耐藥與gyrA、gyrB和lfrA基因突變有關(guān)^［2］。

3.3 國內(nèi)外耐藥現(xiàn)狀

全球有5 000萬人已感染上耐單藥的結(jié)核菌 ，約2/3的結(jié)核病患者處于發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)之中。1994-1997年WHO和國際防癆肺病協(xié)會(huì)對(duì)全球35個(gè)國家進(jìn)行耐藥檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)所有被檢測(cè)國家都存在對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥 ，可見耐藥問題遍布全球。

我國作為發(fā)展中的大國，也是結(jié)核病疫情嚴(yán)重且高耐藥的國家，被WHO列為“特別引起警示的國家和地區(qū)”之一。20世紀(jì)90年代以前 ，新發(fā)結(jié)核病中耐藥結(jié)核病<5%，1989-1990年我國第三次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示:初始耐藥率28.1%，獲得性耐藥率41.1%，耐異煙肼和利福平的初始耐藥率為 0.5%，獲得性耐藥達(dá)0.8%。2000年我國第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示:初始耐藥率18.6%，獲得性耐藥率達(dá)46.5%，其中耐異煙肼和利福平的初始耐藥率達(dá)到7.6%，獲得性耐藥率達(dá)17.1%?？梢钥闯?，與1989-1990年我國第三次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查情況相比，耐多藥和獲得性耐藥率都大幅度提高。

根據(jù)《全球結(jié)核耐藥性控制》報(bào)告分析：WHO估計(jì)每年將近有50萬例耐多藥結(jié)核新增病例，約占每年900萬各類結(jié)核病新發(fā)病例的5%。發(fā)病率最高的地區(qū)是阿塞拜疆首都巴庫，該地區(qū)近1/4（22.3%）的新增結(jié)核病例屬于耐多藥結(jié)核。在摩爾多瓦，耐多藥結(jié)核在新增結(jié)核病例中的比例占19.4%，烏克蘭的頓涅茨克為16%，俄羅斯聯(lián)邦的托木斯克州則為15%，烏茲別克斯坦的塔什干為14.8%。這些比例超過了WHO于2004年公布的報(bào)告中的最高耐藥水平。2005年美國結(jié)核新發(fā)病人數(shù)最低，發(fā)病率為4.8人/10萬，從2004年到2005年，結(jié)核病發(fā)病率僅下降了3.8%，但是耐藥性結(jié)核發(fā)病人數(shù)增加，從2003年到2004年，感染了多藥耐藥結(jié)核桿菌的患者人數(shù)上升了13.3%， 是1993年來多藥耐藥結(jié)核發(fā)病率最高的一個(gè)時(shí)期。

4 結(jié)語

總之，結(jié)合當(dāng)前耐藥結(jié)核病增多的現(xiàn)狀，我們只有通過加強(qiáng)結(jié)核病的分子流行病學(xué)研究，探索結(jié)核分枝桿菌的遺傳學(xué)特征，開發(fā)創(chuàng)新的快速診斷技術(shù)，規(guī)范抗結(jié)核治療，研制出新的抗結(jié)核藥物和新的疫苗，才有可能消除作為公共衛(wèi)生問題的結(jié)核病。

（本文經(jīng)張永信教授審校）

參考文獻(xiàn)

1 全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組. 第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告［J］. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2002， 25(1):3-7.

2 張順寶，張雪蓮，都方，等.抗結(jié)核一線藥物及其主要作用靶點(diǎn)的突變［J］.中國抗感染化療雜志2005，5(6):381-383.

(收稿日期：2008-10-09)