許恒忠

按照藥物的抗菌譜、體內(nèi)過程、安全性、經(jīng)濟性等特點選擇用藥

各種抗菌藥物的藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性)和人體藥代動力學(xué)(吸收、分布、代謝和排泄過程)特點不同，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)各種抗菌藥物的上述特點，按臨床適應(yīng)證正確選用抗菌藥物。

根據(jù)抗菌藥物的抗菌譜及抗菌活性選擇用藥

選擇有效藥物，掌握不同抗菌藥的抗菌譜，使所選用藥物的抗菌譜務(wù)必與所感染的致病菌相適應(yīng)。

青霉素類對革蘭陽性球菌作用最強，如果病原菌對其敏感，則其他類抗菌藥均難與其抗菌效力相匹敵，但其抗菌譜窄，且易產(chǎn)生耐藥性；耐酶青霉素類(苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林和氟氯西林等)的抗菌效力不及青霉素，但不易產(chǎn)生耐藥性，可用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染；廣譜青霉素類對革蘭陽性菌和陰性菌均有抗菌作用，但對革蘭陽性菌的作用不及青霉素，且對青霉素耐藥的革蘭陽性菌對廣譜類青霉素亦耐藥。該類中羧芐西林、磺芐西林等抗銅綠假單胞菌作用也因細菌的敏感度下降而被酰脲類青霉素(呋布西林、苯咪唑青霉素和哌拉西林等)所取代。鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，對青霉素保持敏感，臨床應(yīng)首選青霉素。不能用青霉素的可考慮選用紅霉素或第一代頭孢菌素，而不宜用慶大霉素，因鏈球菌對氨基糖苷類抗生素常不敏感，因而無效。

頭孢菌素為廣譜抗生素，但第一、第二、第三代頭孢菌素的抗菌作用各有特點。對金黃色葡萄球菌，第一代頭孢菌素作用最強，第二代頭孢菌素次之，第三代頭孢菌素較弱。但對陰性桿菌的作用則第三代頭孢菌素明顯超過第二代與第一代頭孢菌素。因此金黃色葡萄球菌感染不應(yīng)首先選用第三代頭孢菌素，應(yīng)選用第一代的頭孢噻吩或頭孢唑林。第三代頭孢菌素雖然對各種革蘭陰性桿菌的作用都較強，但對銅綠假單胞菌、沙雷菌、產(chǎn)堿桿菌等以頭孢他啶為最強，依次為頭孢哌酮、頭孢曲松和頭孢噻肟：而對人腸桿菌、肺炎克雷伯菌卻以頭孢噻肟為最強，依次為頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢哌酮，臨床上可依據(jù)病原菌的種類選用。

氨基糖苷類抗生素對需氧革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌等作用好，但溶血性鏈球菌對其不敏感，且易引起耳、腎毒性。因此對溶血性鏈球菌所致感染不宜使用氨基糖苷類抗生素，該類中妥布霉素對不產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶的銅綠假單胞菌作用突出，其次為慶大霉素。而對產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶的銅綠假單胞菌作用卻依次以異帕米星、阿米忙星、奈替米星為強。故對耐妥布霉素、慶大霉素(包括頭孢他啶)的銅綠假單胞菌感染，應(yīng)選用亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類和異帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷鈍化酶的品種。

萬古霉素與去甲萬古霉素對各種革蘭陽性菌，特別是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和腸球菌具強大的抗菌活性，作用優(yōu)于其他所有品種。國內(nèi)至今未出現(xiàn)耐萬古霉素或耐去甲萬古霉素的MRSA和MRSE，故臨床上治療嚴重的葡萄球菌或腸球菌感染包括MRSA、MRSE所致的各種感染，萬古霉素與去甲萬古霉素應(yīng)列為首選藥。

亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類對各種鈍化酶包括超廣譜β－內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，抗菌譜極廣，對需氧菌與厭氧菌、革蘭陽性菌與陰性菌均具有強大抗菌作用，主要用于革蘭陰性產(chǎn)酶菌、多重耐藥菌為主的嚴重感染、混合感染、院內(nèi)感染和免疫缺陷者感染。倘若對病原菌不明的細菌感染都選用亞胺培南，則易造成濫用。

耐藥金黃色葡萄球菌感染不宜選用紅霉素，應(yīng)從第一代頭孢菌素、耐酶半合成青霉素、氨基糖苷類抗生素中選擇兩種抗生素聯(lián)合應(yīng)用，如無效時戍改用萬古霉素。

根據(jù)抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點選擇用藥

抗菌藥的吸收、分布、代謝、排泄等藥動學(xué)特點直接影響藥物在感染部位的濃度高低和決定抗菌、殺菌的持續(xù)時間。

吸收過程不同抗菌藥物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服1～2小時，肌內(nèi)注射后0.5～1小時藥物吸收入血，血藥濃度達高峰。口服吸收完全的抗生素有氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐、阿莫西林、利福平、多西環(huán)素等，口服后一般均可吸收給藥量的80％～90％；青霉素類易被胃酸破壞，口服氨芐西林、苯唑西林類可被胃酸破壞，口服后只吸收給藥量的30％～40％；氨基糖苷類、頭孢菌素類的大多數(shù)品種、多黏菌素類、萬古霉素、兩性霉素B，口服后均吸收甚少，為給藥量的0.5％～3.0％。由于各類藥物吸收過程的差異，在治療輕、中度感染時，可選用病原菌對其敏感、口服易吸收的抗生素，而對較重的感染宜采用靜脈給藥，以避免口服或肌注時多種因素對其吸收的影響。

分布進入血液循環(huán)的抗菌藥物，呈游離狀態(tài)者，其分子小，可迅速分布至各組織和體液中到達感染部位。不同抗菌藥物其分布特點亦不同。治療骨或關(guān)節(jié)感染時，藥物應(yīng)在骨組織和關(guān)節(jié)腔中達到有效治療濃度，如克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類中的某些品種均屬此類：前列腺組織中抗菌藥物濃度大多較低，但紅霉素、磺胺甲(啞心)唑、甲氧芐啶、四環(huán)素、氟喹諾酮類在前列腺液和前列腺組織中可達有效濃度；腦膜炎可選用易進入腦脊液的抗菌藥物，如磺胺嘧啶、青霉素、氨芐兩林、氯霉素、氟喹諾酮類、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛、拉氧頭孢、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、異煙肼及利福平等。兩性霉素B用于治療真菌性腦膜炎時可輔以該藥鞘內(nèi)注射?？咕幬锟纱┩秆ケP屏障進入胎兒體內(nèi)，透過胎盤較多的抗菌藥物有氨芐西林、羧芐西林、氯霉素、呋喃妥因、青霉素、磺胺類、四環(huán)素類，此類藥物胎兒血清濃度與母體血清濃度的比例達50％～100％，慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素的上述比例達58％左右，頭孢菌素、克林霉素、多黏菌素E、苯唑西林等為10％～15％，紅霉素等<10％。妊娠期應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時，可損及胎兒第8對腦神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類可致乳齒及骨骼發(fā)育受損，因此妊娠期要避免應(yīng)用有損胎兒的抗菌藥物。

排泄大多數(shù)抗菌藥物從腎臟排泄，尿藥濃度可達血藥濃度的幾倍至數(shù)百倍，甚至更高，如大多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類藥物，部分磺胺藥和氟喹諾酮類均屬于此類。青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類對于敏感細菌所致的尿路感染，只要用低劑量就有效。有些藥物雖然不是主要經(jīng)腎排泄，但也能在尿中達到有效藥物濃度，如大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平等。因此，治療尿路感染可選用藥物范圍較廣，可根據(jù)患者病情，結(jié)合細菌藥敏試驗結(jié)果合理選用藥物。如為單純性下尿路感染，最好選擇毒性小、使用方便，價格便宜的磺胺類、呋喃類、喹諾酮類等。

大環(huán)內(nèi)酯類、利福霉素類、林可

霉素類、頭孢哌酮、頭孢曲松等藥物主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，在膽汁中的藥物濃度可達血藥濃度的幾十倍。氨基糖苷類、氨基青霉素類、廣譜青霉素類等藥物也能在膽汁中達一定濃度。肝膽系統(tǒng)感染時，可酌情選用上述藥物。氯霉素、頭孢唑林、頭孢他啶、萬古霉素等主要經(jīng)腎排泄，膽汁濃度很低，不宜作為肝膽系統(tǒng)感染的首選藥物。大環(huán)內(nèi)酯類大部分是由肝臟排泄，尿中很少，同時考慮到大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌譜，除了非典型感染的特殊病例之外，一般細菌引起的尿路感染不是其適應(yīng)證，而呼吸系統(tǒng)感染、皮膚感染、耳鼻咽喉感染等才是適應(yīng)證。

腸道感染首選腸壁血濃度高的抗菌藥氟喹諾酮類，而呋哺唑酮、小檗堿、口服氨基糖苷類抗菌藥不是首選藥物。

代謝某些藥物在體內(nèi)代謝，某些代謝物可保持原有藥物的抗菌活性：但某些藥物經(jīng)代謝后，抗菌活性減弱或消失。如氯霉素在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失去抗菌活性：利福平、異煙肼、磺胺藥、頭孢噻吩、頭孢噻肟等經(jīng)體內(nèi)代謝活性較原藥低。這些藥物用于嚴重感染時，往往劑量不可偏低，對腎功能不全而肝功能正常者，藥物在體內(nèi)的蓄積常不明顯。

根據(jù)抗菌藥物的不良反應(yīng)特點選擇用藥

臨床醫(yī)師在選擇抗菌藥物時除考慮其抗感染效果外，還必須對其不良反應(yīng)有足夠的重視。應(yīng)掌握抗菌藥物的主要不良反應(yīng)(ADR)，結(jié)合患者生理、病理等特點合理選用，減少ADR的發(fā)生，保證用藥安全。

抗菌藥物的ADR按類型可分為A型和B型兩大類型。毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)及不良反應(yīng)屬A型，變態(tài)反應(yīng)和特異性反應(yīng)屬B型。毒性反應(yīng)與劑量和療程相關(guān)，繼發(fā)反應(yīng)及不良反應(yīng)則與劑量和療程相關(guān)性不大。B型均與劑量無明顯相關(guān)性，見表1。

常見的抗生素的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、肝毒性、腎毒性、血液毒性及神經(jīng)毒性等，要根據(jù)抗生素的不良反應(yīng)來選擇比較安全、不良反應(yīng)低的類別和品種，見表2。

根據(jù)抗菌藥物的藥物經(jīng)濟學(xué)特點選擇用藥

在藥物選擇上病情是基礎(chǔ)，療效是優(yōu)先考慮的要素，經(jīng)濟學(xué)原則是衡量得失的天平。效果是重要的目標(biāo)，舍此而單純考慮經(jīng)費節(jié)約是違背醫(yī)學(xué)倫理道德的；相反，不考慮經(jīng)濟利益的所謂社會效益也是沒有意義的。因此，臨床選藥在安全、合理、有效的基礎(chǔ)上還要考慮抗菌藥物的治療費用，注意在計算費用時，不單純是單劑量抗菌藥物的費用，給藥途徑、病人住院時間等因素均影響治療費用。