晏年春 (長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 湖北 荊州 434023)

腦高級(jí)功能研究的現(xiàn)狀及展望

晏年春 (長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 湖北 荊州 434023)

學(xué)習(xí)；記憶；視知覺(jué)；注意；語(yǔ)言；研究進(jìn)展

人腦大約由1012個(gè)神經(jīng)細(xì)胞組成。每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)其胞突，又與102～104個(gè)神經(jīng)細(xì)胞形成聯(lián)系。再加上腦中與信息處理和傳遞有關(guān)的1013～1014個(gè)膠質(zhì)細(xì)胞，使人腦成為生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能最復(fù)雜的組織。腦是人體接受內(nèi)外環(huán)境的信息，產(chǎn)生各種特異性的感、知覺(jué)，并對(duì)這些信息進(jìn)行存儲(chǔ)、處理、整合，進(jìn)而形成意識(shí)，并進(jìn)行邏輯思維，最終產(chǎn)生整合和行為的最高中樞。步入21世紀(jì)，人類(lèi)面臨的最大科學(xué)難題之一，那就是“智力的產(chǎn)生”。智力通常認(rèn)為是人的各種能力的總和，包括觀(guān)察分析能力、思維判斷能力、學(xué)習(xí)記憶能力等，而這些都屬于腦的高級(jí)功能。遺憾的是，到目前為止，人類(lèi)除了對(duì)情感、道德、思維等的產(chǎn)生和變化所知甚少以外，對(duì)大腦的學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和快速響應(yīng)也很難作出清楚的理解，到目前為止，還沒(méi)有找到一種研究腦高級(jí)功能的完善可靠的科學(xué)方法。本文僅就近年來(lái)有關(guān)腦高級(jí)功能的研究方法和現(xiàn)狀作一簡(jiǎn)要綜述。

1 研究方法

早期腦功能的研究主要是從解剖人的尸體，觀(guān)察腦局部損傷的病人，和制作各種動(dòng)物模型來(lái)獲得有關(guān)腦結(jié)構(gòu)和功能的知識(shí)。這些手段幾乎都具有創(chuàng)傷性，活體直接觀(guān)測(cè)難，可重復(fù)性差等缺點(diǎn)。目前，無(wú)創(chuàng)傷性研究腦結(jié)構(gòu)和功能的方法發(fā)展較快，其中有提供腦結(jié)構(gòu)形態(tài)信息的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、核磁共振(MRI)、數(shù)字血管造影(DSA)；提供有關(guān)腦的血流量、腦耗氧量和腦代謝機(jī)能方面信息的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和功能性核磁共振(fMRI)；提供人腦在信息處理方面功能性信息的腦磁圖(MEG)、腦電圖(EEG)和事件相關(guān)電位(ERP)的高分辨率腦電磁成像等。這些新的研究方法均具有無(wú)創(chuàng)性、直接性、可重復(fù)性強(qiáng)和干擾少等優(yōu)點(diǎn)，尤其是fMRI和MEG已成為研究腦高級(jí)功能的主要方法。

1.1fMRI早期對(duì)人體核磁共振成像得到的幾乎都是質(zhì)子的核磁共振圖像。這是因?yàn)槿梭w內(nèi)的水和碳?xì)浠衔锖亢芨?，但?6O和12C的核自旋都為零，不能產(chǎn)生核磁共振現(xiàn)象。直到1990年，Bell實(shí)驗(yàn)室的Ogawa等人[1]提出了一種新的磁共振成像機(jī)制：血氧水平依賴(lài)(blood oxygen level dependent，BOLD)。其主要原理是：血液中的脫氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，含氧血紅蛋白是逆磁性物質(zhì)。順磁性物質(zhì)的存在產(chǎn)生磁場(chǎng)不均勻性，在大約血管半徑2倍的區(qū)域內(nèi)促進(jìn)了氫核的去相位。由于人體的神經(jīng)活動(dòng)可引起大腦局部血流量增加，使靜脈血中逆磁性物質(zhì)也就是含氧血紅蛋白的含量增加，這樣氫核的去相位就會(huì)減慢，從而延長(zhǎng)了T2，最終導(dǎo)致T2加權(quán)相的信號(hào)增加。這些信號(hào)在磁共振圖像中被反映出來(lái)，就可以通過(guò)它定位活體人腦的各功能區(qū)。目前用得較多的是1997年Dale和Buckner[2]提出的事件相關(guān)(event related)設(shè)計(jì)，或稱(chēng)單次實(shí)驗(yàn)法。主要用于觀(guān)察在語(yǔ)言刺激下腦的激活情況，研究腦對(duì)顏色和灰度圖形的認(rèn)知加工情況和學(xué)習(xí)記憶的實(shí)驗(yàn)。

最近發(fā)展起來(lái)的動(dòng)脈自旋體記法(arterial spin labeling, ASL)，ASL用動(dòng)脈水自旋作為內(nèi)源性示蹤劑來(lái)獲得組織內(nèi)的血流的信息，與BOLD技術(shù)比較，ASL側(cè)重于動(dòng)脈血和毛細(xì)血管血的加權(quán)成像，因而更能反映大腦功能區(qū)的精確信息[3]。

由于總體上磁共振信號(hào)總是滯后于神經(jīng)和生理響應(yīng)，不能實(shí)時(shí)反映人腦的活動(dòng)，這就促使人們考慮把磁共振成像和另一種腦成像技術(shù)——腦電圖(EEG)結(jié)合起來(lái)。因?yàn)镋EG的時(shí)間分辨率能達(dá)到亞毫秒量級(jí)，把fMRI和EEG結(jié)合起來(lái)能夠在10ms的量級(jí)上觀(guān)察到腦的神經(jīng)活動(dòng)，相信在不久的將來(lái)腦功能成像將達(dá)到一個(gè)高時(shí)空分辨率的時(shí)代[4]。

1.2MEGMEG具有高精確度，高達(dá)1毫秒的時(shí)空分辨率比PET高10萬(wàn)倍。主要反映細(xì)胞在不同功能狀態(tài)下所產(chǎn)生的磁場(chǎng)變化，能直接反映神經(jīng)元活動(dòng)，提供腦功能瞬時(shí)變化的信息；無(wú)創(chuàng)傷性：MEG對(duì)人體的檢測(cè)完全是無(wú)接觸、無(wú)侵襲、無(wú)損傷；直接性：MEG測(cè)量的是腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的電流，是直接檢測(cè)神經(jīng)元的電活動(dòng)，而不是檢測(cè)神經(jīng)元的間接反映；干擾少：MEG與EEG相比，磁場(chǎng)不受介于腦內(nèi)電流源和顱外探測(cè)器之間的各種腦組織和腦脊液、顱骨和頭皮的傳導(dǎo)影響，因此波形不失真、信號(hào)不衰減。目前MEG已被廣泛應(yīng)用于認(rèn)知、判斷、記憶、情感、語(yǔ)言、學(xué)習(xí)等活動(dòng)的研究。Tendolkar[5]等的研究表明，腦深、淺結(jié)構(gòu)中與認(rèn)識(shí)、記憶相關(guān)的神經(jīng)元活動(dòng)能被MEG可靠監(jiān)控。張玉梅等[6]在給受試者真、假字的語(yǔ)言刺激，采用MEG記錄刺激后產(chǎn)生的誘發(fā)磁場(chǎng)，在雙側(cè)大腦半球均誘發(fā)出并記錄到明顯的晚發(fā)磁反映波，且左側(cè)大腦半球磁反映波分化較右側(cè)大腦半球?yàn)榧?，表明受試者運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言中樞均位于額下回后部。孫吉林等[7]用語(yǔ)音刺激，MEG記錄刺激后產(chǎn)生的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)磁場(chǎng)，確定了大腦優(yōu)勢(shì)半球語(yǔ)言皮質(zhì)的位置。

1.3PETPET也已廣泛運(yùn)用于臨床診斷與實(shí)驗(yàn)研究，它能通過(guò)血流量的變化而認(rèn)定實(shí)驗(yàn)前的基線(xiàn)狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)中的高峰狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)后的反跳。與EEG和MEG結(jié)合，可用來(lái)監(jiān)測(cè)思維活動(dòng)的發(fā)生。

1.4量子信息學(xué)1962年，Wigner指出，感知過(guò)程只能用量子力學(xué)才能解釋。70年代，Umezawa等人提出過(guò)量子腦概念，90年代Penrose指出，感知過(guò)程是宏觀(guān)量子效應(yīng)。1992年，F(xiàn)riston用PET證實(shí)，在匯聚通路中的神經(jīng)信號(hào)不僅有關(guān)聯(lián)，還存在空間相干性，而且關(guān)聯(lián)與相干性都與系統(tǒng)的熵密切相關(guān)。1998年Nielsen用核磁共振方法成功地實(shí)現(xiàn)了三氯乙烯分子系統(tǒng)中量子信息的加工和傳輸，這一事實(shí)說(shuō)明用量子信息理論描述神經(jīng)系統(tǒng)的深層次行為的可行性。2003年Standish在同組被試的兩人中作fMRI實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了他們之間的信號(hào)關(guān)聯(lián)，表明了生物量子非局域性的存在。生物量子非局域性的存在則表明腦內(nèi)信號(hào)之間并不是獨(dú)立的，信息加工過(guò)程的最主要的特征之一是神經(jīng)信號(hào)之間的關(guān)聯(lián)和相干性。這一性質(zhì)在宏觀(guān)上表現(xiàn)為系統(tǒng)的非局域性，即不同腦區(qū)之間的協(xié)同性。

量子力學(xué)和腦科學(xué)研究的結(jié)合表現(xiàn)出巨大的潛力，量子信息學(xué)的引入，必將為腦高級(jí)功能的研究提供一種全新的方法和手段[8]。

2 學(xué)習(xí)和記憶

學(xué)習(xí)與記憶是腦的高級(jí)功能之一，是一個(gè)多階段的動(dòng)態(tài)過(guò)程。學(xué)習(xí)是通過(guò)感覺(jué)器官接受外界信息，并向腦內(nèi)輸入的過(guò)程，即獲得。記憶是指獲得的信息、經(jīng)驗(yàn)在腦內(nèi)的儲(chǔ)存和提取，即鞏固和再現(xiàn)。學(xué)習(xí)和記憶相互依存不可分割，是人類(lèi)適應(yīng)環(huán)境，認(rèn)識(shí)客觀(guān)世界，改造世界和社會(huì)實(shí)踐的重要條件，是目前腦高級(jí)功能研究的重點(diǎn)。

2.1主要進(jìn)展①海兔聯(lián)合型與非聯(lián)合型學(xué)習(xí)機(jī)制的研究：軟體動(dòng)物海兔的神經(jīng)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，其縮鰓反射模式可以進(jìn)行不同形式的學(xué)習(xí)訓(xùn)練，是研究學(xué)習(xí)記憶的良好材料。美國(guó)哥倫比亞大學(xué)Kandel教授的實(shí)驗(yàn)室從70年代以來(lái)對(duì)海兔的簡(jiǎn)單學(xué)習(xí)形式(習(xí)慣化與敏感化)及聯(lián)合型學(xué)習(xí)(經(jīng)典條件反射)的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)而深入的研究，從細(xì)胞水平與分子水平揭示了上述不同學(xué)習(xí)機(jī)制，包括突觸結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)和突觸后電位等的變化，即突觸的可塑性；②神經(jīng)信息傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)及長(zhǎng)時(shí)程減弱(LTD)現(xiàn)象：這是突觸連接部位對(duì)神經(jīng)信息傳遞效能的長(zhǎng)時(shí)程改變，可以直接記錄到電位的明顯變化，也就是突觸傳遞的可塑性變化，一般認(rèn)為這是學(xué)習(xí)記憶的突觸模式，尤其在海馬區(qū)的LTD研究已獲得許多有意義的資料；③內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)丘腦和額葉腹內(nèi)側(cè)部是學(xué)習(xí)與記憶環(huán)路中的三個(gè)重要環(huán)節(jié)。在用家兔做實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)眨眼反射可以與聲音結(jié)合建立條件反射，并可形成長(zhǎng)時(shí)記憶，而且記憶的信息儲(chǔ)存在小腦，表明小腦也有記憶功能；④1982年由德國(guó)生物學(xué)家Barde[9]首先報(bào)道的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要由大腦皮質(zhì)、海馬等部位合成。研究表明，其與突觸功能和突觸的可塑性調(diào)控有關(guān)；⑤有研究表明，一氧化氮(NO)作為一種新型氣體遞質(zhì)也參與到了學(xué)習(xí)記憶等腦功能的調(diào)控過(guò)程[10]。

2.2目前的難題學(xué)習(xí)與記憶在腦內(nèi)是怎樣認(rèn)知和加工的？信息是如何獲得、存儲(chǔ)和提取的？

3 視知覺(jué)

在各種感覺(jué)中，視知覺(jué)是人與環(huán)境交流的最重要的環(huán)節(jié)。在視知覺(jué)的產(chǎn)生過(guò)程中，目前認(rèn)為是經(jīng)兩個(gè)通道完成的。一條是從枕葉視皮層到顳下回，稱(chēng)枕顳葉通道，主要是識(shí)別客觀(guān)物體。另一條是從枕葉到達(dá)大腦頂部，稱(chēng)枕頂葉通道，其功能與空間知覺(jué)、運(yùn)動(dòng)相關(guān)。在視知覺(jué)通道的信息加工中，有一定程度的程序化、層次化。但這兩條通道在視知覺(jué)加工中是如何在時(shí)間、空間上相互協(xié)同的？是否還有其它通道？其它的感知覺(jué)與視知覺(jué)中有哪些交互關(guān)系？這都是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

4 注 意

注意是心理活動(dòng)的基礎(chǔ)，是個(gè)體對(duì)一定事物的選擇性和關(guān)注性。上世紀(jì)70年代末，Treisman提出了“特征整合論”，將注意分為前注意和特征注意兩個(gè)階段，即通過(guò)前注意發(fā)現(xiàn)客觀(guān)物體的基本特征；通過(guò)特征注意將客觀(guān)物體的多個(gè)特征加以比較、綜合，形成選擇和集中。最近Laberge又提出了“三角循環(huán)理論”，認(rèn)為枕葉主要管理注意的表達(dá)，顳葉則側(cè)重注意的控制。丘腦和注意的擴(kuò)大和循環(huán)有關(guān)。兩種理論均認(rèn)為注意是腦多個(gè)區(qū)域共同活動(dòng)的結(jié)果。這些腦區(qū)是如何相互連接的？即有哪些通道？它們又是如何相互作用、相互干擾并最終相互統(tǒng)一的？選擇性注意與工作性記憶有哪些關(guān)聯(lián)？這都是目前注意研究中的難題。

5 語(yǔ) 言

100多年前，病理解剖資料佐證了語(yǔ)言的優(yōu)勢(shì)半球在左腦這一觀(guān)點(diǎn)，但目前的研究結(jié)果表明完整的語(yǔ)言活動(dòng)是由兩半球協(xié)同共同完成的。其中額葉是大腦語(yǔ)言功能的關(guān)鍵腦區(qū)。大腦左半球的優(yōu)勢(shì)功能表現(xiàn)在語(yǔ)音、語(yǔ)言、字詞識(shí)別，而右半球的優(yōu)勢(shì)則表現(xiàn)在環(huán)境聲音與音樂(lè)。但對(duì)語(yǔ)言形、音、義的理解是通過(guò)字形直達(dá)語(yǔ)義，還是通過(guò)語(yǔ)音直達(dá)語(yǔ)義，兩半球在語(yǔ)言中具體有哪些聯(lián)系等方面，目前尚無(wú)理想的研究方法。

近年來(lái)，在腦高級(jí)功能的研究中，人們對(duì)條件反射理論的科學(xué)性、相對(duì)簡(jiǎn)單性提出了不少的質(zhì)疑(但條件反射的實(shí)驗(yàn)方法仍是目前研究學(xué)習(xí)和記憶的主要方法)，從而提出了多種新的研究手段和理論。這些手段的共同點(diǎn)就是無(wú)創(chuàng)傷性，主要集中在腦電場(chǎng)、腦磁場(chǎng)的引導(dǎo)；局域性腦電場(chǎng)、腦磁場(chǎng)的變化及相互關(guān)系和腦局部血流的變化等，也引入了分子生物學(xué)、微電子學(xué)等技術(shù)來(lái)探討腦高級(jí)功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。在分子和細(xì)胞水平取得了一些可喜的進(jìn)展，但這些研究手段和方法均有一定的局限性。如何將這些方法整合到一起、如何結(jié)合多學(xué)科(尤其是利用網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)制作出人腦的言語(yǔ)行為地形圖來(lái)揭示語(yǔ)言、記憶、認(rèn)知的秘密)[11,12]的力量并將腦看作是一個(gè)整體來(lái)探討腦的高級(jí)功能，這是21世紀(jì)最有希望也是最難的挑戰(zhàn)。

[1]Ogawa S, Menon RS, Tank DW,etal.Function brain mapping by blood oxygenation level-dependent contrast magnetic resonance imaging. A comparison of signal characteristics with a biophysical mode [J ]. Biophys J,1993，64：803-812.

[2] Dale AM, Buckner RL. Selective averaging of rapidly presented individual trials using fMRI[J ]. Hum Brain Mapp, 1997, 5：239- 340.

[3] Yihong Y, Wolfgang E, Hong P,etal.A CBF-based event-related brain activation paradigm: characterization of impulse-response function and comparison to BOLD[J ]. Neuroimage, 2000,12: 287-297 .

[4] Ogawa S, Lee TM, Stepnoski R,etal.An approach to probe some neural systems interaction by functional MRI at neural tice scale down to milliseconds[J ]. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97：11026 - 11031.

[5] Tendolkar, Rugg M, Fell J,etal.A magnetoencephal ographic study of brain activity related ot recognition memory in healthy young human subjects[J]. Neurosci Lett, 2000, 280:69-72.

[6] 張玉酶，喬惠，孫波，等. 母語(yǔ)為漢語(yǔ)的正常人運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言功能區(qū)定位[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2006，21(4)： 293-294.

[7] 孫吉林，吳杰，李素敏，等. 磁源性影像對(duì)母語(yǔ)為漢語(yǔ)者語(yǔ)言皮質(zhì)定位的研究[J].中華放射學(xué)雜志，2003，37(4)：363-367.

[8] 靳靜，趙慶柏，宋鶴山，等. 腦高級(jí)功能的量子信息模型的設(shè)想[J].大連理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)術(shù)論文集，2005，12(2)：330-333.

[9] Brarde Y A， Edger D, Tho Enen H. purification of a New Neurotrophic Factor From Mammalian Brain[J]. EMBOJ, 1982,1(5):549.

[10] 董靜尹，孫百?gòu)?qiáng). 學(xué)習(xí)記憶與一氧化氮及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2002，8(1)：52-54.

[11] Sporns O, Tononi G, K?tter R. The human connectome: A structural description of the human brain [J]. PLoS Comput Biol, 2005,1(4):42.

[12] 林楓，江鐘立，周亮，等.青年人和老年人認(rèn)知聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)的整體結(jié)構(gòu)分析[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2008，23( 4)： 291-296.

[編輯] 何 勇

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2009.04.038

R741.044

A

1673-1409(2009)04-R080-03

2009-11-04

晏年春(1953-)，男，湖北公安人，教授，從事生理學(xué)教學(xué)與研究工作。