李鵬飛

摘 要：本文從現(xiàn)有的藥品法規(guī)、變更的原因、變更控制的對象、變更控制的程序，變更控制的要點及意義等方面，深入闡述了藥品GMP管理過程中的變更控制。力求使我們深刻意識到在藥品生產(chǎn)管理過程中，進行變更控制的重要性及對藥品質(zhì)量的潛在影響?！褒R二藥”事件及“欣弗”事件警示我們，藥品GMP管理過程中的各個變更，如果不進行控制，藥品一定存在質(zhì)量風險，危害人們的生存和健康。

關(guān)鍵詞：GM 變更控制 藥品法規(guī) 規(guī)定 質(zhì)量

1.變更控制是體現(xiàn)了藥品法規(guī)的依從性

在GMP管理中，任何變更對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全及有效性都可能產(chǎn)生影響，而進行變更控制是質(zhì)量保證功能的重要部分，旨在確保產(chǎn)品的生產(chǎn)保持一致，產(chǎn)品的質(zhì)量與其目的相適應。

歐盟EMEA、美國FDA、澳大利亞TGA等國外當局雖然對變更控制的理解及規(guī)定有不同的描述，但都有其共性：1.都通過不同的等級、不同程度的限定條件，將各類變更事項加以分類。2.對嚴格設(shè)定條件下的微小的對藥品質(zhì)量無影響的變更，申請人按照發(fā)布的變更管理原則進行自我評估。3.對相對來說放寬設(shè)定條件的大變更，必須根據(jù)要求提供相應的研究資料并證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。

我國1998年版GMP第58條、66條及GMP認證檢查評定標準（新版）中第4101、5702、6601、6602及7601條款，從工藝、質(zhì)量控制方法、主要原料、主要生產(chǎn)設(shè)備、工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程發(fā)生改變及物料供應商變更、生產(chǎn)工藝驗證、藥品注冊批準及操作SOP變化等方面，對變更控制提出種種規(guī)定。

國家局食藥監(jiān)注[2008]242號印發(fā)《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則》文件中指出：“本指導原則涉及的變更，當研究結(jié)果顯示需要進行人體生物等效性試驗或者臨床試驗的，應當向國家局提出補充申請?！?/p>

那么無論國內(nèi)外對變更控制如何規(guī)定、如何管理、如何研究，我們都有理由相信，為了保證藥品質(zhì)量，推動制藥企業(yè)的健康發(fā)展，適宜地各出臺各種細則性法規(guī)，完全符合藥品經(jīng)濟發(fā)展的需要。

一句話，當需要進行變更時，必須進行控制。

2.進行變更控制的根本原因

對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，變更指原敷料、工藝、處方、設(shè)備、環(huán)境、包裝材料、質(zhì)量控制以及質(zhì)量標準和分析方法等因素發(fā)生變化。變更控制指有資質(zhì)的相關(guān)人員對藥品生產(chǎn)中各因素變更進行審閱、評估和決策，并對變更進行書面記錄，其目的在于確保所做的變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響，并維持已驗證過的狀態(tài)和保持法規(guī)的依從性。

2.1從法規(guī)角度考慮，需要進行必要的變更審批程序。

2.2藥品生產(chǎn)技術(shù)的革新，制作工藝的持續(xù)改進，成本降低、減少污染、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控及CAPA都會及時趨動變更。

2.3為了適宜地評估、批準和實施變更，需要建立有效的變更管理系統(tǒng)。變更管理系統(tǒng)確保持續(xù)改進得到了即使有效地執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。

3.理解變更控制的主要對象及變更級別

3.1變更控制的對象主要指廠房、設(shè)施及設(shè)備、介質(zhì)、工藝、系統(tǒng)、計算機軟件及指令性文件等。如原敷料供應商改變、處方改變、生產(chǎn)工藝改變、質(zhì)量標準或檢驗方法改變、注冊標準改變、包材及包裝規(guī)格改變、標簽的改變、藥用輔料改變、原料藥產(chǎn)地改變、設(shè)備設(shè)施改變、生產(chǎn)環(huán)境改變、有效期及貯藏條件的改變等。

3.2變更級別可分為：1.重大變更：可能會對產(chǎn)品質(zhì)量起著顯著性影響，風險大。由于對可能存在的風險認識不清或難以預知，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負面影響。涉及變更有產(chǎn)品注冊標準、內(nèi)包裝材質(zhì)、儲存條件及標簽、處方、合成線路、主要原料或溶劑、關(guān)鍵工藝參數(shù)、設(shè)備的運行方式及構(gòu)造、廠址等。2.一般變更：對產(chǎn)品的安全性、有效性存在潛在影響，有一定風險。在限定條件下，對于可能存在的風險有足夠的認識，且通過一定的研究工作，可以排除風險。涉及變更有生產(chǎn)和質(zhì)量的主要設(shè)備、設(shè)施及儀器的關(guān)鍵部位的更換，清潔方法、GMP文件的合理改變等。3.微小變更：此類變更可能對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生微小影響，風險小。在設(shè)定前提條件下的變化，對產(chǎn)品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響。涉及變更有設(shè)備設(shè)施輔助配件更換、印刷包裝材料、供應商變更等。

4.清楚變更控制的程序及要點

4.1變更控制的一般程序為：變更申請，變更申請編號，變更申請的評審，變更方案的實施，變更方案實施結(jié)果批準，變更報告的批準，相應文件的更新，變更通知。對變更控制的一般程序，各個企業(yè)應按照自己的實際變更的情況來進行，力求做到簡潔清晰。變更前最好企業(yè)內(nèi)部部門及人員之間相互溝通，達成一致，否則可能出現(xiàn)變更無法完成現(xiàn)象。

4.2變更控制的要點：

4.2.1 任何與GMP相關(guān)的變更，其申請可由發(fā)起部門相關(guān)人員組織起草和初步審核，并由質(zhì)量保證部門進行審核和批準。

4.2.2 變更申請發(fā)起的時機應盡量提前，確保變更能夠按時完成。

4.2.3變更申請報告應統(tǒng)一編號管理，變更文件不應分散在各個部門或系統(tǒng)中，應交職能部門統(tǒng)一歸檔管理。

4.2.4變更申請的初步審核應有合適的有資質(zhì)的人員參與，以確認所作變更的可行性和必要性，避免無謂的勞動。

4.2.5用科學方法選擇所需要的試驗和驗證方法，以確認所作變更的正確性。

4.2.6在評估變更產(chǎn)生的影響時，必須結(jié)合其工藝、設(shè)備、設(shè)使、關(guān)聯(lián)的變更、產(chǎn)品或批次以及任何受影響的文件來進行。

4.2.7如果變更涉及到其他國家或市場的產(chǎn)品，應確保在變更的同時也符合目標國家或市場的相關(guān)規(guī)范。

4.2.8變更只有在質(zhì)量管理部門批準后才可以實施；如果變更關(guān)系到藥品注冊或法規(guī)，那么還需要政府相關(guān)管理部門批準后方可生效實施。

4.2.9必須保證所有與變更相關(guān)的文件都得到相應的修改，及時修改，并要考慮到文件之間的關(guān)聯(lián)性，銜接性；注意文件變更一般應有獨自的變更流程。

4.2.10臨時性或非計劃性的變更可以作為偏差處理，并有偏差報告。

4.2.11變更控制后應保持跟進后續(xù)評價、追蹤和總結(jié)，使變更達到預期目的。

4.2.12如果變更影響法規(guī)依從性、影響GMP、影響已經(jīng)驗證的系統(tǒng)，那么此類變更控制應優(yōu)先進行。

參考文獻：

[1] 丁靜 胡廷熹 梁毅.藥品生產(chǎn)中的變更控制[J].上海醫(yī)藥,2007,07

[2] 繆德驊. 再讀GMP[J].上海醫(yī)藥,2006,10

作者單位：浙江中維藥業(yè)有限公司