廖虎平　胡　群

【摘要】 目的 觀察護肝片治療和預(yù)防甲狀腺功能亢進及抗甲狀腺功能亢進藥物(ATD)肝損害的臨床療效。方法 回顧性分析甲狀腺功能亢進及使用ATD(丙硫氧嘧啶/PTU、他巴唑/MMI)的患者,同時輔用護肝片治療64例為治療組，用五脂膠囊護肝治療58例為對照組。結(jié)果 甲狀腺功能亢進及ATD所致肝損護肝片治療有效，治療組肝功能ALT、AST、TBIL異常發(fā)生率明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0．05）。 結(jié)論 護肝片對甲狀腺功能亢進及ATD肝損害有較好的治療和預(yù)防作用。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺功能亢進；抗甲狀腺功能亢進藥物；肝損害；護肝片

甲狀腺功能亢進是一種常見的內(nèi)分泌疾病，甲狀腺毒癥可累及全身各個系統(tǒng)，消化系統(tǒng)可有肝大、肝功能異常，偶有黃疸^[1]。ATD不良反應(yīng)常見粒細跑減少、皮疹和肝損害，甚至發(fā)生中毒性肝炎^[1-3]，臨床上常需護肝治療。為客觀評價護肝片在防治甲狀腺功能亢進及抗甲狀腺功能亢進藥物肝損害中的作用，將本院2006年6月至2008年5月收治的122例甲狀腺功能亢進患者治療過程中輔用護肝片的情況與輔用五脂膠囊護肝療效進行對比，作臨床回顧性分析，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1．1 一般資料 兩組患者均為已確診的初次治療的甲狀腺功能亢進患者，在使用ATD前，進行肝功能檢查，排除乙肝陽性和其他肝損害患者。服用護肝片為治療組，服用五脂膠囊為對照組。治療組64例,男25例，女39例，年齡14~67歲，平均31歲。對照組58例，男24例，女34例，年齡15~71歲，平均37歲。兩組性別、年齡、病程資料比較，具有均衡性和可比性。

2 方法

2．1 抗甲狀腺功能亢進治療方法 兩組患者中各有隨機一半患者分別使用PTU和MMI，服用藥典常規(guī)劑量^[1，2]，療程按初治期、減量期和維持期進行^[3]。

2．2 在所有的觀察病例中有11例（9%）在抗甲狀腺功能亢進前就出現(xiàn)了輕度肝功能損害，抗甲狀腺功能亢進前服用護肝片（黑龍江省五常葵花藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）4片，3次/d，1~2周肝功能均完全恢復(fù)正常，后隨機分入兩組。

2．3 觀察組用護肝片4片，3次/d。對照組用五脂膠囊（四川和正制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)）2粒，3次/d。治療期間，每4~6周檢測甲狀腺功能一次，并據(jù)病情動態(tài)調(diào)整ATD劑量；分別于0．5、1、2、4、6個月檢查肝功能一次，如出現(xiàn)肝區(qū)痛、胃腸道反應(yīng)或黃疸則及時檢查肝功能，同時記錄肝功能損害的時間和數(shù)據(jù)；如果出現(xiàn)中度肝功能損害，加用肝安注射液，抗甲狀腺功能亢進繼續(xù)；出現(xiàn)重度肝功能損害，停止抗甲狀腺功能亢進并加用肝安注射液、肌甘片，觀察肝功能直至正常。 兩組均以觀察6個月評定療效。

2．4 統(tǒng)計學(xué)采用χ²檢驗。

3 療效標準與治療結(jié)果

3．1 療效標準 有效：血清酶ALT、AST<40 U/L，TBIL<17 μmol/L；無效：血清酶ALT、AST>40U/L，TBIL>17 μmol/L。

3．2 治療結(jié)果

3．2．1 治療后，治療組有效率為81．3%，明顯優(yōu)于對照組58．6%，▲P<0．05，提示護肝片預(yù)防ATD對肝細胞損傷療效確切。見表1。

3．2．2 治療后，兩組發(fā)生肝損害的時間大多發(fā)生在第2個月，分別為58．3%、54．2%，提示要密切注意頭2個月肝功能情況變化，見表2。

3．2．3 治療后，兩組肝損害程度對比無明顯差異，均以輕度肝細胞損傷為主，P>0．05。見表3。

4 討論

甲狀腺功能亢進是一種較常見的內(nèi)分泌疾病,我國目前總的發(fā)病率為3%^[4]，甲狀腺功能亢進可使肝細胞受損并使肝細胞發(fā)生纖維化^[4,5]。甲狀腺功能亢進患者出現(xiàn)肝功能損害可能與下例因素有關(guān)：①過多的甲狀腺激素促進肝細胞膜上Na-K-ATP酶及線粒體氧化磷酸化反應(yīng)，肝細胞耗氧增加，導(dǎo)致肝小葉中央細胞因氧供不足而壞死^[6]；②過多的甲狀腺激素對肝臟有直接毒性作用，可致肝腫大，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或黃疸^[7]；③甲狀腺功能亢進可影響肝內(nèi)各酶的活力，使Kuffer細胞增生致AST增加，肝內(nèi)還原型谷光苷肽耗竭；④Graves病導(dǎo)致自身免疫性肝細胞損害，表現(xiàn)為肝內(nèi)細小膽管的慢性化膿性炎癥，持續(xù)性膽汁淤積性黃疸型肝炎；⑤甲狀腺功能亢進時肝糖原消耗增加、分解代謝引起蛋白質(zhì)缺乏均加重肝臟受損^[6]。

ATD的不良反應(yīng)除粒細胞減少外，肝功能受影響也比較常見。藥物誘發(fā)肝臟損傷的病因尚不清楚，目前認為，藥物在肝臟進行生物轉(zhuǎn)換過程中，形成代謝活性物質(zhì)，并與各種肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，然后與半抗原修飾的蛋白發(fā)生免疫反應(yīng)，造成肝臟損害。PTU引起轉(zhuǎn)氨酶升高的較MMI多，而黃疸在用MMI時更多見。肝功能損害常出現(xiàn)在用藥后3個月內(nèi)，大多在服藥后的14~90 d^[7]。

護肝片是由北五味子、柴胡、茵陳、板藍根、豬膽粉、綠豆等6味藥材制成。方中柴胡、茵陳入肝膽經(jīng)，疏肝解郁，清熱利濕；板藍根、豬膽粉、綠豆清熱解毒；五味子收斂固澀，益氣生津，諸藥合用，具有疏肝解郁，清熱養(yǎng)肝，利濕解毒作用。藥理研究：北五味子中五味子乙素具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）的顯著作用。同時，五味子乙素尚能明顯促進14C-苯內(nèi)氨酸摻入肝臟蛋白質(zhì)，并增加肝細胞微粒體細胞色素P450及蛋白質(zhì)含量，并對藥酶有誘導(dǎo)作用，從而發(fā)揮抗肝損傷與解毒作用^[8]。另外，五味子能促進免疫細胞分化,抑制細胞免疫為主的免疫排斥反應(yīng)，提高機體免疫力。柴胡抗損害的原理與柴胡的抗炎作用，促進肝臟蛋白的同化，增加肝糖原^[9]。柴胡皂甙對細胞膜有直接保護作用，使肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加，使酶活性增強，有利于對毒物的代謝。柴胡皂甙有穩(wěn)定肝細胞器膜的作用，特別是原生質(zhì)、微粒體和線粒體膜，但對溶酶體膜作用較弱，適量溶酶體膜的游離對炎癥后組織的修復(fù)有利。低濃度柴胡皂甙對細胞增殖有促進作用?？赡苡写龠M肝細胞再生作用^[10]。茵陳能明顯對抗CCI4的損傷使肝細胞活性提高、ALT含量下降，而有保肝作用^[11]。茵陳蒿的醇提取物對肝細胞損害具有顯著的抑制效應(yīng)^[12]。臨床應(yīng)用：板藍根為急性肝炎的常用藥，能較快消除癥狀，促進肝功能恢復(fù)。豬膽對傳染性肝炎的癥狀改善，黃疸消退，肝腫大及肝功能恢復(fù)均有效^[13]。綠豆能解酒食諸毒^[14]。護肝片屬中藥復(fù)方制劑，其藥理作用通過臨床觀察，對治療甲狀腺功能亢進性肝損害和預(yù)防ATD肝損害效果較好。

在本研究中，由于甲狀腺功能亢進并肝損害病例較少（11例），故未設(shè)立對照組，但在服用抗甲狀腺功能亢進藥物之前，通過1~2周的護肝片治療，異常的肝功能均能恢復(fù)正常，說明護肝片對甲狀腺功能亢進性肝損害有較明顯治療效果。

在抗甲狀腺功能亢進藥物治療過程中，通過設(shè)立對照組，可以看出，加用護肝片或五脂膠囊均能預(yù)防藥物性肝損害，但護肝片的療效明顯優(yōu)于五脂膠囊，對規(guī)律完成抗甲狀腺功能亢進治療有保駕護航的作用。

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