“大頭娃娃”、“蘇丹紅”、“福壽螺”、“瘦肉精”、“三聚氰胺”#8943;#8943;而后，《食品安全法》出臺?；氐?962 年，“反應?！痹跉W洲令1.2 萬名嬰兒終身致殘，4000 多名患兒在一歲前夭折。受其警誡，美國對《食品、藥品和化妝品法》進行修正。立法前，生命的逝去總是必須的代價？

吃過藥，蘇珊#8226;科佩爾漸漸進入了深層睡眠，她凸起的小腹平緩地上下起伏著。比起周圍那些動不動就狂吐的孕婦，她很慶幸，幾個月來自己幾乎就沒有受到早孕反應的折磨。多虧了抽屜里那些叫“反應停”的鎮(zhèn)靜藥片，這個24 歲的比利時女孩平靜地等待著嬰兒的降生。孩子出生當天，蘇珊急切地向襁褓中望去，她先看到了一雙大大的眼睛，同她自己的一樣，接著，是一張扭曲變形的臉、海豹鰭狀的胳膊、長腿的部位反而下陷的軀體?！斑@是你的女兒！”蘇珊頓時昏倒了。

鎮(zhèn)靜劑不平靜

20 世紀初，鎮(zhèn)靜劑類藥物市場被巴比妥鹽牢牢霸占著。這是一種口服安眠藥，比起之前的溴化鹽、酒精和鴉片，它的毒性簡直可以忽略。但巴比妥鹽卻有一個危險的缺陷，它的致死劑量與治療劑量非常接近。這時，“反應停”出現(xiàn)了。1954 年，聯(lián)邦德國制藥公司格侖南蘇（Chemie Grunenthal）找到了這種新的鎮(zhèn)靜藥物。試驗證明，“反應停”不僅能讓人美美睡上一覺，還可以減輕女性的早孕反應（懷孕早期惡心、嘔吐等一系列反應）。格侖南蘇公司的商業(yè)神經(jīng)為之一振。

“正確劑量下，‘反應?！瘺]有任何不良的副作用。我認為它是個很好的藥物，會在市場上取得成功！”格侖南蘇公司塞給咨詢師大把鈔票，于是公眾在報紙上看到了這樣的專家意見。

1957 年10 月1 日，“反應?！绷料嗟聡袌觯嚯x研制成功的日子還不到3 年。對于藥品監(jiān)管剛剛起步的德國來說，這個速度再正常不過。但如果在今天，一種新藥從研究到上市，平均周期為10 年，甚至更長；而一個新化合物能最終成為新藥上市的幾率僅為萬分之一。

成千上萬名德國婦女享受到了“反應?！睅淼陌卜€(wěn)睡眠和愉悅心情，“孕婦的理想之選”，她們覺得，“反應?！钡膹V告語真的名副其實！隨著格侖南蘇公司流水線的運轉(zhuǎn)，每個月，這種藍色的小藥片被成噸成噸地生產(chǎn)出來。同時，這股風潮開始席卷世界，英國、澳大利亞、加拿大、日本#8943;#8943;在46個國家里，“反應?！睋碛谐^40 種華麗的名字。比如在瑞典，它被貼心地叫作“臨時保姆”。

這時的美國藥品市場，雖然沒有正式對“反應停”開放，卻已經(jīng)開始蠢蠢欲動。一些好奇的美國婦女趁出境旅游的機會，偷偷將“反應?！睌y帶回國，還有一部分消息靈通人士，通過郵購方式也得到了令人羨慕的神奇藥片。他們焦急地等待著“反應停”進入美國的那一天，這樣，就能在家門口的小診所里購買了。

實際上，格侖南蘇公司比這些人更急，這家德國公司早就盯上了美國市場。他們找到一家同樣野心勃勃的美國公司，梅瑞公司（Richardson-Merrell）。梅瑞與格侖南蘇兩家公司的氣質(zhì)如此相投，以至于毫不費力就能發(fā)現(xiàn)有太多相似——大膽的財務政策，對藥品研究工作缺乏經(jīng)驗，對醫(yī)學問題漠不關心。像格侖南蘇當初一樣，梅瑞公司急于將“反應?！蓖葡蚴袌?，更準確說，是擠進即將到來的圣誕節(jié)市場。那個時候，人們或許更加需要鎮(zhèn)靜類藥物所帶來的平安與寧靜。

當人們普遍沉浸在“反應停”制造的美夢當中時，1961 年春天， 澳大利亞的麥克布雷德（W.G. McBride） 醫(yī)生注意到一種令人不安的現(xiàn)象。接連三例，他接治了一種恐怖的畸形兒：他們的四肢很小，趾頭直接從臀部長出來，胳膊瘦小像魚鰭。麥克布雷德很吃驚，因為這種叫作“海豹胎”的畸形發(fā)生率微乎其微。在歐洲，內(nèi)科醫(yī)生們也發(fā)現(xiàn)，女性生出畸形兒的數(shù)目在增長。

1960 年9 月，在“海豹胎”大規(guī)模爆發(fā)之前，梅瑞公司已經(jīng)向FDA（美國食品和藥物管理局）提出了申請，要求在美國境內(nèi)銷售“反應?！薄?/p>

FDA 的堅持

在提出申請的美國梅瑞公司看來，F(xiàn)DA 的審批應當很容易通過，因為該藥已在德國上市。按照當時的法律，F(xiàn)DA 有60 天的時限完成藥品審批。如果審批人員認為申請條件不夠完備，就有理由要求撤銷申請。由于圣誕節(jié)臨近，梅瑞公司開始給負責“反應停”的審查員弗朗西斯#8226;凱爾西（Frances Oldham Kelsey）施加壓力。只要拿起電話，凱爾西就能聽見他們的叫囂：“‘反應停’必須趕在圣誕節(jié)前上市!”正在進行鎮(zhèn)靜劑審批的凱爾西似乎比任何人都更加需要這樣一種東西，來給她片刻安寧。

凱爾西發(fā)現(xiàn)自己沒辦法不焦慮。她反復研究眼前這份事實混亂、數(shù)據(jù)可疑、語調(diào)不科學的藥物申請報告，還是覺得恐怕連報告的作者本人都不知道自己在胡說些什么。凱爾西48 歲，已經(jīng)是兩個孩子的母親，消瘦、羞澀，說話溫柔但充滿自信。別人議論，這個剛來FDA 一個月的內(nèi)科醫(yī)生腦子有點“軸”。一個鎮(zhèn)靜劑，能出什么問題？且不說它早已在其他國家上市。

這是凱爾西第一次接手藥品審批工作，但對FDA 來說，絕對不是。這個權(quán)威的食品藥品監(jiān)管機構(gòu)誕生于假藥和偽劣食品橫行的20 世紀初，那時廠商對產(chǎn)品質(zhì)量幾乎不負任何責任，在宣傳商品功效時毫不顧忌——“工廠把發(fā)霉的火腿切碎填入香腸。食品倉庫里垃圾遍地，污水橫流。壞了的豬肉被搓上蘇打粉，去除酸臭味#8943;#8943;”這描寫的是芝加哥的一個肉類加工廠。據(jù)說當時的美國總統(tǒng)西奧多#8226;羅斯福邊吃早點邊讀文章，讀到這段的時候，羅斯福大叫一聲，把沒有吃完的香腸扔出窗外。之后羅斯福立刻責令美國農(nóng)業(yè)部調(diào)查肉聯(lián)廠的情況。就在當年，1906 年6 月，美國建立了以化學家威利博士（Dr.Wiley）為首的11 名專家學者組成的班子，也就是FDA 的雛形。

在FDA 調(diào)查醫(yī)學文獻時，凱爾西發(fā)現(xiàn)了一封1960 年12 月31 日發(fā)表在《英國醫(yī)學雜志》（British Medical Journal ）上的醫(yī)生來信，信中描述了服用“反應?！钡牟∪怂l(fā)生的周邊神經(jīng)病變，一種胳膊和腿腳的強烈刺痛。凱爾西立刻想到，還在芝加哥大學讀藥理學的時候，她曾經(jīng)和其他學生一起為正在太平洋作戰(zhàn)的美軍研究過抗瘧藥物。當時的一個試驗結(jié)論是：藥品可以通過胎盤在母體和嬰兒間傳播。普通兔子對奎寧的代謝很快，但懷孕的兔子的分解能力卻差得多，兔子胚胎則幾乎不能對藥物進行分解。她擔心，如果“反應?！睂Τ扇擞泻?，那對胎兒的傷害會不會更大？于是，凱爾西立即聯(lián)系梅瑞公司，要求對這種副作用提出恰當解釋。這個FDA的女職員

已經(jīng)做好了打持久戰(zhàn)的準備。

淚海中浮出的哈里斯修正案

此時，1961 年11 月，梅瑞公司已經(jīng)開始匆匆忙忙地將“反應?！背肥小?/p>

梅瑞公司的合作伙伴，“反應停”最早的生產(chǎn)廠商格侖南蘇公司，被德國漢堡的醫(yī)生維杜金德#8226;蘭茨（Widukind Lenz） 告上了法庭。在聯(lián)邦德國亞琛市地方法院，蘭茨博士用彩色幻燈投出“海豹胎”駭人的照片：殘缺的四肢，變形的肉體，包括一些死后解剖的內(nèi)臟器官。“毫無疑問，是‘反應?！苯訉е潞１サ陌l(fā)生”，他指著圖表上畸形兒數(shù)目變化與“反應?！变N售量的相關曲線，這兩條曲線極其吻合。只不過，畸形兒曲線有8 個月左右的延遲——統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，“反應?！眿雰旱哪赣H大都是在懷孕之初1~9 周開始服用“反應停”。

蘭茨醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)顯然遲了。截至1962 年，全世界受到影響的嬰兒已經(jīng)超過1.2 萬。格侖南蘇公司所在的聯(lián)邦德國，至少有3184 名新生兒成為畸形兒，而且還有相當數(shù)目的胚胎在母親腹中就已經(jīng)死去了。英國有1000 名嬰兒受害，日本1000 例，加拿大200例。在美國，“反應?！睆奈幢慌鷾输N售，受害者只有不到20 例。

“這個在政府工作的醫(yī)生竟有如此頑固的質(zhì)疑精神，她阻止了一場悲劇。否則，成百上千身體殘缺的嬰兒將要降生在美利堅合眾國?！蹦D#8226;梅茲(Morton Mintz) 是位很善于表達情緒的城市新聞記者，在1962 年7 月15 日的《華盛頓郵報》上，他再一次表達了自己的情緒。這篇文章見報半個月后，凱爾西接受了當時的美國總統(tǒng)約翰#8226;F#8226;肯尼迪（John F. Kennedy）親自為她頒發(fā)的獎章。

全美國陷入了復雜的感情之中，僥幸，感激，還有恐懼。這時人們回憶起了1937 年的一段歷史。美國藥師瓦特金斯(Harold Wotkins) 為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶劑，配制色、香、味俱全的“磺胺酏劑”，未做動物試驗便投入市場。在那一次“磺胺酏劑事件”中死亡的107 人，大多數(shù)是兒童。1937 年，事件發(fā)生時人們正在就政府監(jiān)管藥品市場的必要性進行辯論，這場突發(fā)悲劇給了辯論一個結(jié)果——1938 年6 月1 日，《食品、藥品和化妝品法》（Food，Drugs，and Cosmetic Act）經(jīng)羅斯?？偨y(tǒng)簽字生效，其中對動物試驗的必要性做了規(guī)定。從那時起，這部法律就為美國的藥品生產(chǎn)和銷售奠定了基本框架。

如果不是“反應?！背舐劚唤衣冻鰜?，人們也不會發(fā)現(xiàn)這部法律存在的局限。比如，梅瑞公司曾先后以“藥品試驗”為由，將250 萬片“反應?！狈职l(fā)給1000 多位醫(yī)生。有2 萬多名患者欣然接受了醫(yī)生的專業(yè)推薦，服用了“反應?！?，其中數(shù)百人是孕婦。美國境內(nèi)那不到20 例的受害者多數(shù)就是梅瑞公司“藥品試驗”的惡果。這一舉動之所以暢行無阻，就是因為鉆了法律（《食品、藥品和化妝品法》，1938）的空子。

終于，在1962 年10 月的第一個星期，參眾兩院以全票通過了對《食品、藥品和化妝品法》的修正案，即科沃夫#8226;哈里斯修正案。

修正案進一步確定了新藥上市審批的必要程序，要求制藥商在新藥上市前應向FDA 提供臨床試驗證明（安全性、有效性）。同時規(guī)定FDA 有權(quán)力將已經(jīng)上市銷售，但被認為缺乏安全性或有效性實質(zhì)證據(jù)的藥品從市場上取締。而且，1962 年的法律還規(guī)定，不能在人身上隨意進行藥品試驗，不能沒有試驗記錄；人體試驗前必須通知FDA ；在給病人試用試驗性療法前，必須征求病人的知情同意。哈里斯修正案的通過，成為“反應?！笔录γ绹幤繁O(jiān)督制度的最大貢獻。

在德國，1969 年10 月10 日，法庭經(jīng)過近8 年的審理，決定不采納蘭茨博士的證言。1970 年4 月10 日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解，格侖南蘇公司同意向控方支付總額1.1 億德國馬克的賠償金。1971 年12 月17 日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用該公司賠償?shù)目铐棇ｉT為“反應?！笔芎φ咴O立了一項基金，并邀請?zhí)m茨博士作為此項基金的監(jiān)管人之一。此后數(shù)年間，在蘭茨博士的努力下，聯(lián)邦德國有2866 名“反應停”受害者得到了應有的賠償。

Tips

“反應停”與手性分子

手性（chirality）是三維物體的基本屬性。如果一個分子與其鏡像互為鏡像關系而又不能重合，該分子就是手性分子。這兩個可能的結(jié)構(gòu)被稱為對映體。過去手性藥物往往以消旋體形式（含有兩個等量對映體的混合物）出售?！胺磻！本褪侨绱?。直到1965 年人們才發(fā)現(xiàn)，“反應停”的R- 對應體為鎮(zhèn)靜劑，而另一種S- 對映體沒有鎮(zhèn)靜作用，反而有致畸作用?！胺磻！痹趪鴥?nèi)的別名還包括沙利度胺和酞胺哌啶酮。

弗朗西斯#8226;凱爾西博士在“反應停”事件中的堅持，有時被解讀成是一種建立在女性主義觀念基礎上的偏執(zhí)行為。這種判斷的根源，可能在于過分強調(diào)了博士本人對“反應?！笔录耐苿幼饔?。事實上，在整個評審過程中，凱爾西的背后是FDA 的龐大專家團體——協(xié)助博士進行評審的藥理學家以及化學家們同時都對“反應?！碧岢隽速|(zhì)疑，認為其慢性毒理試驗周期時間不夠，一些關鍵的數(shù)據(jù)不足，多次要求制藥商提供進一步的說明。而梅瑞公司則始終不能提供完備的資料。正是因為有這樣嚴格的審批程序，“反應停”才在FDA 面前停止了進軍美國的腳步。因此應當說，這場斗爭的最終勝利者是當時美國較德國更為成熟的藥品監(jiān)管制度。而也正因為制度上仍然存在的漏洞，梅瑞公司才得以通過“藥品試驗”的途徑，將250 萬片“反應停”作為調(diào)研性用藥派發(fā)給1000 多位醫(yī)生。凱爾西博士在1962 年獲得了由肯尼迪總統(tǒng)頒發(fā)的特別勛章，并由FDA 指派，專門負責審核監(jiān)督新藥上市前的臨床試驗。人的行為往往是體制內(nèi)不可預知的變數(shù)，人們將榮譽賦予凱爾西博士，正是因為她沒有成為這樣的變數(shù)。