摘 要 目的：改善鹽酸甲氯芬酯膠囊的穩(wěn)定性。方法：在不改變鹽酸甲氯芬酯膠囊規(guī)格的前提下，篩選適宜的輔料及工藝，制成的膠囊劑以外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度為指標(biāo)，考察其穩(wěn)定性。結(jié)果：改進(jìn)后的鹽酸甲氯芬酯膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，其各項(xiàng)指標(biāo)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論：本方法較好地解決了鹽酸甲氯芬酯膠囊的吸濕性問題，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞 鹽酸甲氯芬酯膠囊 乙基纖維素 穩(wěn)定性 

中圖分類號(hào)：R917 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533(2008)10-0461-03

To improve the stability of meclofenoxate hydrochloride capsules by using granule-coating

Shi Huiqin，Liu Xiao

(Shanghai Xudong Haipu Pharmaceutical Co.， Ltd，Shanghai，201206)

ABSTRACT Objective:To improve the stability of meclofenoxate hydrochloride capsules. Methods: Under the premise of unchanged drug specifications，suitable excipients and preparing process were screened， the stability of prepared capsules was studied by appearance， content， related substances and dissolubility. Results: After being improved， the quality of meclofenoxate hydrochloride capsules was stable， its various indexes conformed to the quality standard. Conclusion: The method may solve the hygroscopicity of meclofenoxate hydrochloride capsules， and its stability can be improved.

KEY WORDS meclofenoxate hydrochloride capsules; ethyl cellulose; stability

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鹽酸甲氯芬酯（meclofenoxate hydrochloride，又名氯酯醒）是常用的中樞興奮藥，用于改善腦出血、腦動(dòng)脈硬化、慢性記憶障礙、腦手術(shù)、腦外傷、中風(fēng)昏迷、酒精中毒等引起的意識(shí)障礙，也可用于老年性癡呆、抑郁癥、新生兒缺氧癥、小兒智力發(fā)育遲鈍及小兒遺尿癥等。鹽酸甲氯芬酯吸濕性強(qiáng)，是影響其膠囊劑質(zhì)量的主要原因之一。為嚴(yán)格有效地控制鹽酸甲氯芬酯膠囊質(zhì)量，2005年版藥典與2000年版藥典相比，其含量測(cè)定方法［1］有較大改動(dòng)。筆者對(duì)鹽酸甲氯芬酯膠囊原生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，較好地解決了膠囊劑的吸濕性問題，達(dá)到了改善本品穩(wěn)定性的目的。

1 試藥與儀器

試藥：鹽酸甲氯芬酯(上藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：0508001) ；微晶纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20060527)；淀粉(山東聊城阿華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20050601)；乳糖(上海華茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：060816)；乙基纖維素（卡樂康公司提供，批號(hào)：SH215134）；微粉硅膠（上海氯堿化工生產(chǎn)，批號(hào)：200505032）；藥用乙醇（河南天冠集團(tuán)生產(chǎn)，批號(hào)：051025）；庚烷磺酸鈉（東京化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)，批號(hào)：FHM01）；甲醇（進(jìn)口色譜純，批號(hào)：610343）。

儀器：Agilent 1100液相色譜儀(美國(guó)安捷倫科技公司)；AB265-S分析天平（梅特勒)；ZRS-1型溶出儀（天津大學(xué)無線電)；KJZ-1O型快速攪拌制粒機(jī)（臺(tái)灣）；STREA-1CC流化床包衣機(jī)(MIRO)。

2 方法

2.1 黏合劑的選擇

分別用5%丙烯酸Ⅱ號(hào)、5%HPMC、5%乙基纖維素的95%藥用乙醇溶液作黏合劑，將鹽酸甲氯芬酯粉末混合，制軟材，過20目篩，制得的顆粒經(jīng)60 ℃干燥后填充于Ⅱ號(hào)膠殼，與粉末直接填充制成的膠囊劑一起在相同條件下進(jìn)行吸濕試驗(yàn)，觀測(cè)外觀及吸濕率。結(jié)果表明，采用黏合劑制粒后填充制成的膠囊劑的吸濕率比粉末直接填充制成的膠囊劑的吸濕率低，不同黏合劑對(duì)顆粒的成形、吸濕率影響不同，其中，用5%乙基纖維素/95%藥用乙醇溶液作黏合劑制粒，膠囊劑的吸濕率最低。

2.2 填充劑的選擇

鹽酸甲氯芬酯膠囊的規(guī)格為0.1 g/粒。分別用淀粉+微晶纖維素+乳糖、微晶纖維素+乳糖、乳糖為填充劑，與主藥均勻混合，用95%藥用乙醇制顆粒，干燥后制成膠囊劑，觀察外觀和吸濕情況。結(jié)果表明，顆粒外觀及流動(dòng)性，加填充劑的均比不加填充劑的要好，休止角分別為31°33′、31°41′、35°19′，較原粉43°28′減小，但吸濕率差異不大。

2.3膠囊制備

在上述試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選用5%乙基纖維素/95%藥用乙醇作黏合劑，三相一步法制粒，60 ℃干燥，22目篩整粒，干顆粒置流化床包衣機(jī)，用5%乙基纖維素/95%藥用乙醇（加適量微粉硅膠）噴霧包衣（保持包衣機(jī)溫度45~55 ℃，加漿速度16 rpm，壓力1.6 bar），包衣過程結(jié)束后以熱風(fēng)干燥至干，中間檢驗(yàn)，填充于Ⅱ號(hào)膠殼。

2.4測(cè)定方法

2.4.1 外觀性狀

采用目視觀察。

2.4.2 含量測(cè)定

色譜條件：色譜柱，Alltima C18（200×4.60 mm，5 μm）用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相，0.02 mol/L庚烷磺酸鈉-甲醇（37∶63）；流速 1 mL/min；柱溫為室溫；檢測(cè)波長(zhǎng)225 nm；進(jìn)樣量 20 μL；理論板數(shù)按鹽酸甲氯芬酯計(jì)算不低于2 000。

取本品內(nèi)容物適量，研細(xì)，精密稱定，用0.1 mol/L鹽酸稀釋制成每1 mL含250 μg的溶液，濾過，取濾液作為供試品溶液。另取鹽酸甲氯芬酯對(duì)照品適量，加0.1 mol/L鹽酸定量稀釋制成每1 mL 含250 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述溶液各20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

2.4.3 有關(guān)物質(zhì)［2］

精密稱取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸甲氯芬酯50 mg），置100 mL容量瓶中，加 0.1 mol/L鹽酸制成每1 mL含500 μg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試液。另取鹽酸甲氯芬酯對(duì)照品適量，同法制成每1 mL含5 μg的鹽酸甲氯芬酯溶液，作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20 μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%；再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍。

2.4.4 溶出度

取本品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2005年版二部附錄ⅩC第三法），以0.1 mol/L鹽酸200 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45 min時(shí)，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸甲氯芬酯對(duì)照品適量，加0.1 mol/L鹽酸稀釋制成每1 mL含250 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，經(jīng)高效液相色譜法測(cè)定峰面積，計(jì)算每粒的溶出量。

3 結(jié)果

3.1 加速試驗(yàn)

取上述2.3制備的3批樣品，按市售包裝，在溫度(40±2) ℃、相對(duì)濕度(75±5)%條件下放置6個(gè)月。分別于第1、2、3和6個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，考察結(jié)果與0個(gè)月比較（見表1）。

加速試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在40 ℃、RH 75％條件下放置3個(gè)月，其外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度均未發(fā)生明顯變化，表明本品在此條件下穩(wěn)定。建議采用密封性較好的包裝，在干燥處保存。

3.2 長(zhǎng)期試驗(yàn)

取上述2.3制備的3批樣品，按市售包裝，于溫度（25±2）℃、相對(duì)濕度（60±10）%條件下放置，分別于0、3、6、12、18和24個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，考察結(jié)果與0個(gè)月比較（見表2）。

長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在25 ℃、RH 60％條件下放置24個(gè)月，其外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度均未發(fā)生明顯變化，表明本品在常溫、避光、密封條件下貯藏是穩(wěn)定的。

4 討論

1)三相一步法制粒操作簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、易于控制，產(chǎn)品質(zhì)量及重現(xiàn)性良好，但包衣操作時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。在包衣過程中，顆粒容易黏連，可加適量抗粘合劑微粉硅膠予以防止。

2)鹽酸甲氯芬酯易溶于水，所以顆粒包衣前后的溶出度基本不變。

3)為提高鹽酸甲氯芬酯膠囊的穩(wěn)定性，原輔材料均應(yīng)在干燥環(huán)境下過篩，制備的干顆粒的水分應(yīng)盡量少，此外，顆粒外包衣應(yīng)均勻、完整。

參考文獻(xiàn)

1 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（2005年版二部）［M］. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：574.

2 張先凡.鹽酸甲氯芬酯膠囊有關(guān)物質(zhì)的檢查方法［J］.中國(guó)藥業(yè)，2000，15 (10):21-22.

(收稿日期：2008-08-10)