1 慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺病（COPD）是指一組氣流受限且不完全可逆的慢性氣道疾病。盡管遺傳學(xué)和環(huán)境因子與COPD有一定關(guān)聯(lián)，但吸煙是其發(fā)展的最重要誘因。COPD發(fā)病主要見于年齡在40～60歲間的長期吸煙人群，該人群還常伴有各種和吸煙或老化相關(guān)的其它疾病。職業(yè)粉塵及其污染物也是COPD的危險(xiǎn)因子。有關(guān)研究顯示，不吸煙的COPD患者大多曾具這些危險(xiǎn)因子暴露史。某些共患疾病如哮喘、心血管疾病、抑郁癥、肺結(jié)核和肌萎縮癥等亦與COPD有關(guān)。

COPD緩慢、進(jìn)行性地進(jìn)展，而疾病的具體進(jìn)展程度則一般可以肺活量測量一秒鐘用力呼氣量（FEV1）等肺功能指標(biāo)予以估計(jì)。COPD患者通常按照其實(shí)測FEV1值對正常估計(jì)FEV1值之比分成輕度（比值＞80%）、中度（比值在50%～80%間）、重度（比值< 50%）和極重度（比值< 50%并伴慢性呼吸衰竭癥或比值< 30%）這四組。肺功能與其死亡率密切相關(guān)。約35%的重至極重度COPD個體會在此后12年內(nèi)死亡，而輕至中度患者的同期死亡率僅5%左右。

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2007年報(bào)告，全球現(xiàn)有COPD患者數(shù)量達(dá)2.10億人；2005年全球因該疾病死亡者達(dá)300萬人。WHO預(yù)計(jì)，到2030年，COPD將成為全球第四大死亡原因，其原因包括診出率提高、目前缺乏能夠逆轉(zhuǎn)炎癥疾病進(jìn)展療法和全球老年人口負(fù)擔(dān)持續(xù)增加等。WHO估計(jì)，73%的COPD死亡率與吸煙有關(guān)，其中死亡病例中近90%發(fā)生在低、中收入國家。貧困國家人群由于更易暴露于污染物、存在更高的吸煙率和醫(yī)療衛(wèi)生保健不完善，故較富裕國家人口更易發(fā)展COPD。

以往，流行病學(xué)數(shù)據(jù)不精確導(dǎo)致對COPD發(fā)生率的低估，使得政策制定者在分配醫(yī)療衛(wèi)生資源時(shí)將COPD放在一個低優(yōu)先級中考慮。另外，已證實(shí)全球COPD的發(fā)生率差異很大，其范圍從南非的約20%至墨西哥的不到5%。在美國，男子的吸煙率已自上世紀(jì)60年代中期開始下降，但COPD的死亡率卻在提高，這可能與患者共患心臟病或腫瘤等疾病有關(guān)。COPD多見于男子，但目前由于發(fā)達(dá)國家婦女吸煙率提高及欠發(fā)達(dá)國家污染物暴露增加，COPD已同等程度地影響男、女人群。禁煙和提倡生活方式改變旨在降低吸煙率，但對未來COPD發(fā)生率的作用仍不明確，因吸煙相關(guān)COPD發(fā)展可能需在數(shù)年后才表現(xiàn)出來。

2 現(xiàn)行治療選擇

現(xiàn)有COPD治療藥物均屬姑息療法，均不能終止與該疾病相關(guān)肺功能的下降和氣道的進(jìn)行性破壞。COPD用藥目前以吸入皮質(zhì)激素（ICS）、短效和長效β2-受體激動劑（SABA和LABA）、長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）及由LABA和ICS組成的固定劑量復(fù)合制劑為基礎(chǔ)，其中LABA和LAMA主要用于緩解支氣管收縮所致癥狀，而ICS則被用來減少氣道炎癥。現(xiàn)在市場上只有一個LAMA，即Pfizer和Boehringer Ingelheim兩公司的噻托溴銨（tiotropium bromide/Spiriva）。另一類常用藥物是ICS-LABA復(fù)合制劑，主要包括GlaxoSmithKline公司的丙酸氟替卡松-沙美特羅復(fù)合吸入劑（fluticasone propionate-salmeterol/Seretide， Advair）和AstraZeneca公司的布地奈德-富馬酸福莫特羅復(fù)合吸入劑（budesonide-formoterol furmarate/Symbicort）兩藥。不過，現(xiàn)行皮質(zhì)激素療法存在嚴(yán)重缺陷，就是部分患者因?qū)Υ祟愃幬锞吣退幮?，其抗炎作用不能發(fā)揮而表現(xiàn)出治療無效。

雖治療選擇較廣，但“全球慢性阻塞性肺病倡議（GOLD）”指南推薦采用如下金字塔形策略來管理COPD：以生活方式調(diào)節(jié)和SABA開始治療輕度患者，而后視疾病進(jìn)展情況再加用LABA或再加用ICS（優(yōu)先選用復(fù)合制劑）。重度患者還需補(bǔ)氧，甚至施行手術(shù)干預(yù)。

3 正在開發(fā)中的藥物

未來5年COPD療法的可預(yù)期進(jìn)展最可能包括現(xiàn)在使用藥物的改進(jìn)型產(chǎn)品。COPD的近期開發(fā)管線已有數(shù)個ICS、LABA和LAMA復(fù)合制劑，均具療效和安全性更佳的潛力。此外，開發(fā)新型給藥裝置如帶劑量指示器的多劑量吸入裝置等，預(yù)期會方便患者用藥，從而獲得更好的依從性。不過，盡管新產(chǎn)品可能具有較之現(xiàn)有療法的顯著益處，但仍難以滿足預(yù)防COPD進(jìn)展作用的臨床需求。目前制藥公司正在積極探索除吸入給藥外的替代治療途徑，同時(shí)某些具有新型作用機(jī)制的COPD藥物亦已進(jìn)入了臨床后期開發(fā)階段（表1），包括白三烯B4受體和趨化因子受體抑制劑及磷酸二酯酶-4抑制劑等。其中白三烯B4受體和趨化因子受體涉及COPD中的炎癥性嗜中性白細(xì)胞的遷移，而磷酸二酯酶-4則為一重要的抗炎靶的。

除此之外，還有一些新型藥效類別化合物正處早期開發(fā)階段，其中包括I-κB激酶的小分子抑制劑IMD-1041。I-κB激酶屬轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB激活所必需酶，在炎癥發(fā)展中起著重要作用。IMD-1401由藥物和分子研究所設(shè)計(jì)，現(xiàn)正在進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)。開發(fā)中的藥物也有數(shù)個靶向被認(rèn)為是致COPD肺泡膨大的蛋白酶-抗蛋白酶活性間失衡的化合物，如AstraZeneca公司發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)金屬蛋白酶-12抑制劑等。COPD的潛在療法還包括抗氧化劑如resveratrol和全反式維A酸（all-trans-retinoic acid）等，其中前者已在COPD患者中證明具有抗炎活性，后者則有望誘導(dǎo)肺泡再生長并改變蛋白酶-抗蛋白酶間的平衡。

4 市場及其構(gòu)成

在截止2007年9月的這一年里，全球COPD治療藥市場總值超過55億美元，其中美、英、法、德、意、西、日七國占近43億美元（表2）。在該市場中，丙酸氟替卡松-沙美特羅復(fù)合吸入劑的銷售額最高，達(dá)13億美元；其次是LAMA噻托溴銨，全球銷售額是11億美元。兩藥的合計(jì)銷售額幾近占了2007年全球總COPD治療藥市場額的44%。尤需指出的是，噻托溴銨的銷售額在過去5年內(nèi)經(jīng)歷了高達(dá)212%的快速增長，而同期LABA沙美特羅（salmeterol/Serevent）的市場卻呈急劇萎縮（至2007年9月年銷售額已跌至9.8億美元）。美國是COPD治療藥的最大市場，超過英、法、德、意、西這歐洲5個主要國家的合計(jì)銷售額（表3）。

已被限于是用于治療慢性阻塞性肺病所產(chǎn)生的銷售額

（馬培奇編譯）

(收稿日期：2008-04-07)