中圖分類號:R9 文獻標(biāo)識碼:B 文章編號:1006-1533(2008)10-0446-02
“質(zhì)量可控、安全有效”是藥品研發(fā)過程須遵循的首要原則,不論屬于何種注冊分類的藥品,也不論屬于何種治療領(lǐng)域以及何種給藥途徑,都必須在研發(fā)中緊密圍繞這八個字開展各項工作。其中,質(zhì)量可控又是安全有效的前提條件,只有使藥品質(zhì)量處于良好的控制狀態(tài),才有可能獲得高質(zhì)量的藥品并進而為臨床應(yīng)用的安全有效提供保障。近年來,國內(nèi)外制藥界為有效控制產(chǎn)品質(zhì)量付出了極大的努力,質(zhì)量控制模式也隨之不斷發(fā)生變化。藥品質(zhì)量管理經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展,在傳統(tǒng)的六大系統(tǒng)控制上增加了數(shù)個新模塊:質(zhì)量是設(shè)計出來的、質(zhì)量風(fēng)險管理、糾偏及預(yù)防、變更控制等。美國FDA在2006年推出了QbD(Quality by Design)的理念,并在制藥行業(yè)推行。質(zhì)量管理經(jīng)歷了以質(zhì)量檢驗為控制要件的檢驗?zāi)J胶瓦^程控制與終點控制并重的生產(chǎn)模式后,“質(zhì)量源于設(shè)計”的藥品初始設(shè)計決定最終藥品質(zhì)量的理念已逐漸被業(yè)界接受,形成了與之對應(yīng)的設(shè)計模式,相應(yīng)的實踐性工作已陸續(xù)展開并取得了一定的經(jīng)驗。
美國FDA對QbD的描述:QbD是cGMP的基本組成部分,是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法,從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計,是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。根據(jù)QbD概念,藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量,在配方設(shè)計、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個方面都要進行深入的研究,積累翔實的數(shù)據(jù),在透徹理解的基礎(chǔ)上,確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。那么什么是QbD呢?我們應(yīng)該如何來理解?簡而言之,QbD是基于對研發(fā)產(chǎn)品的了解及對質(zhì)量風(fēng)險的評估建立合理的處方、穩(wěn)定的工藝、適宜的包材,從而從產(chǎn)品設(shè)計之初就全方位地保證產(chǎn)品質(zhì)量。QbD理念的推行使制藥企業(yè)和消費者實現(xiàn)一種“雙贏”的局面。在QbD的系統(tǒng)中,首先也是最重要的是產(chǎn)品的設(shè)計要符合消費者的要求,同時要充分了解產(chǎn)品中各類成分及過程參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,并充分尋找過程中各種可變因素的來源,不斷地更新與監(jiān)測過程以保證穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。
QbD過程與傳統(tǒng)的設(shè)計過程最大的區(qū)別在于:傳統(tǒng)過程認為質(zhì)量是檢驗與檢查出來的,也就是“QbI”(Quality by Inspection)。而QbD過程在設(shè)計中基于對產(chǎn)品的充分了解,同時全面考慮到其各類特性,并通過持續(xù)的改進建立穩(wěn)定的流程。只有應(yīng)用“正確”的過程才能生產(chǎn)出“優(yōu)質(zhì)”的產(chǎn)品,這也是QbD的精髓。
在QbD的設(shè)計過程中將會應(yīng)用各類統(tǒng)計學(xué)的工具。在產(chǎn)品的設(shè)計與研發(fā)之初,實驗的設(shè)計(DOE)將會貫穿最初篩選、產(chǎn)品描述、產(chǎn)品優(yōu)化的整個過程;在過程的設(shè)計與研究中各類模型的建立與評估顯得十分重要;在生產(chǎn)制造的發(fā)展及持續(xù)改進中,各種統(tǒng)計學(xué)方法將會應(yīng)用到建立系統(tǒng)與各類趨時跟蹤過程中。這其中過程分析技術(shù)(Process Analytical Technology, PAT)的應(yīng)用尤其廣泛。PAT技術(shù)作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng),是通過使用一系列的工具,結(jié)合生產(chǎn)過程中的周期性檢測、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程確保最終產(chǎn)品達到標(biāo)準(zhǔn)的方式。其目的是提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量,營造一個良好的監(jiān)管環(huán)境。目前在國際上使用的PAT 工具包括:過程分析儀器,多變量分析工具,過程控制工具,持續(xù)改善(CI)/ 知識管理(KM)/ 信息管理系統(tǒng)(ITS) 等。美國FDA認為PAT可提高對于生產(chǎn)過程和藥品的理解,提高對于藥品生產(chǎn)過程的控制,在設(shè)計階段就考慮到產(chǎn)品質(zhì)量的確保。
另外,在QbD過程中尋找并控制關(guān)鍵質(zhì)量特征參數(shù)也十分重要。以片劑的生產(chǎn)為例,在關(guān)鍵工序經(jīng)過QbD的過程確定了關(guān)鍵控制點及控制參數(shù)和控制手段(見圖1)。
再以目前我們已經(jīng)應(yīng)用QbD理念設(shè)計的產(chǎn)品A為例,簡單介紹以下QbD的設(shè)計流程與思路。
主要過程包括五大步驟:前期調(diào)研及對參比制劑進行分析研究;處方前研究;處方研究;實驗室工藝研究和放樣;工業(yè)批/模擬批及生產(chǎn)的驗證批的制備。這中間每一程序均包括研究開發(fā)內(nèi)容與節(jié)點符合的確定。如前期調(diào)研、對參比制劑進行分析研究過程就包括:獲得原輔料和參比制劑的的基本信息(組分和處方,生物等效性情況,內(nèi)外包裝等) ;對參比制劑進行分析(效價/含量,有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì),含量均一性、重量,重量差異,溶出曲線,崩解時限,硬度和脆碎度等)。其中對于原料的研究中理化性質(zhì)的分析尤為重要。原料的性狀、 顆粒形狀、密度、粒徑分布等均會對產(chǎn)品的工藝、質(zhì)量產(chǎn)生很大影響。不同的原料產(chǎn)地、不同的供應(yīng)商提供的原料,其晶形截然不同,產(chǎn)品的工藝也就大不相同。
經(jīng)過QbD設(shè)計的產(chǎn)品,不論是在重要控制參數(shù)上還是在關(guān)鍵工藝控制點的確定方面,較傳統(tǒng)過程都有了明顯的變化,控制參數(shù)也從40余個增加到90個,同時這些變化以批記錄的形式得以體現(xiàn)。通過QbD過程的設(shè)計,實現(xiàn)了參數(shù)恒定,從而使生產(chǎn)工藝恒定,最后達到生產(chǎn)時間恒定,這樣才能制造出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。
質(zhì)量源于設(shè)計,如何應(yīng)用這一理念進行產(chǎn)研結(jié)合,確保產(chǎn)品工藝從實驗室順利轉(zhuǎn)移到車間,這對于國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)來說還是一個不小的挑戰(zhàn)。相信通過對流程、工藝、生產(chǎn)管理和成本效益等方面的不斷探索,必將會獲得產(chǎn)品質(zhì)量的全面提升。
(收稿日期:2008-08-28)
憂思抑郁,最損心脾
憂思抑郁,最損心脾。心主藏神,脾司意志。二經(jīng)俱病,五
內(nèi)俱違。心為君主之官,脾乃后天之本。精因神怯以內(nèi)陷,神因
精傷而無依。以故神憂意亂,竟夕不寐,故多患驚悸怔忡之病。
《清代名醫(yī)醫(yī)案精華#8226;不寐》