摘要：目的：研究微囊工藝制備克拉霉素分散片。方法：以微囊技術(shù)制備克拉霉素分散片，測定分散片的載藥量、溶出度及體外的釋藥曲線。結(jié)果：按微囊工藝制備的克拉霉素分散片各項指標(biāo)合格，溶出度表明本品溶出度較普通片快。結(jié)論：本法研制的克拉霉素分散片工藝可行，體現(xiàn)了分散片的特點，并且體外具有明顯緩釋作用。

關(guān)鍵詞：微囊技術(shù) 克拉霉素 分散片 包封率

中圖分類號：R943 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1006-1533(2008)09-0426-02

克拉霉素是新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，結(jié)構(gòu)與紅霉素相似，能穿透細(xì)菌細(xì)胞壁可逆地與核糖體50S亞基結(jié)合，阻滯轉(zhuǎn)肽作用和易位作用，從而有效地終止鏈延長，抑制RNA依賴性蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生抗菌作用?？死顾嘏c紅霉素抗菌譜相似，但對多數(shù)細(xì)菌的抗菌活性至少是紅霉素的2倍，且比傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥動學(xué)及藥效學(xué)性質(zhì)均有改善。筆者為了改進(jìn)其制劑的溶出度，提高產(chǎn)品質(zhì)量，以微囊工藝制備克拉霉素分散片，對其工藝進(jìn)行了改進(jìn)，現(xiàn)介紹如下。

1 儀器與材料

1.1 儀器

高速離心噴霧干燥機(LPG，江陰市環(huán)宇機械有限公司)；藥物溶出儀(RC-806，天津大學(xué)精密儀器廠)；快速鹵素水分測定儀(HG-53，瑞士梅特勒公司)；高效液相色譜儀(Agileng1010，美國安捷倫公司)；沖壓片機(S250／40，德國克利安公司)。

1.2 材料

克拉霉素(浙江華義醫(yī)藥有限公司)；糖精鈉(諸暨豐盈化工有限公司)；微晶纖維素(PH101)(MCC，湖州展望藥業(yè)有限公司)；Ⅳ號樹脂(湖州展望藥業(yè)有限公司)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)CMC-Na，荷蘭DMV公司)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，湖州展望藥業(yè)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 微囊的制備

將聚丙烯酸樹脂(Ⅳ號)加入到95％乙醇中進(jìn)行溶脹，待溶脹完全后加入處方量的克拉霉素100 g，另取糖精鈉5g用適量50％乙醇溶液溶解，攪拌均勻，加入到上述克拉霉素溶液中，攪拌均勻。關(guān)于微囊制備的工藝參數(shù)，批量為10 kg，進(jìn)口溫度為120～140 ℃，出口溫度為60～85℃，壓縮空氣壓力為0.6 MPa，對能過65～180目之間的微囊進(jìn)行收集。

2.2 分散片的制備

將克拉霉素微囊與處方量的微晶纖維素(PH101)、交聯(lián)CMC-Na、20％聚維酮K30溶液進(jìn)行混合制粒。關(guān)于分散片制備工藝參數(shù)批量為100 kg，制粒時間為180～240 s，整粒目數(shù)為24目，干燥溫度為75～80℃，水分為≤3.0％。

2.3 含量測定

2.3.1 色譜條件

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀9.11 g，加水溶解并稀釋至1 000 mL，加三乙胺2 mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.5)-乙腈(600:400)為流動相；檢測波長為210帆；流速為1.0 mL／min；柱溫45℃。理論板數(shù)按克拉霉素峰計算不低于3 000；拖尾因子不得超過2.0；克拉霉素峰與相鄰各雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。

2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)液的制備

取克拉霉素對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含0.35 g的溶液。

2.3.3 供試液的制備

取本品適量，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于克拉霉素35 mg)，置100 mL量瓶中，加流動相充分振搖使溶解并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液。

2.3.4 測定方法

精密量取續(xù)濾液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖；同法將對照品溶液注入色譜儀中，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中克拉霉素的含量。

2.4 載藥量測定

取片重范圍內(nèi)的內(nèi)溶物，混合均勻，精密稱取適量置于帶塞錐形瓶中，加入37℃、pH7.2的磷酸緩沖液250 mL，強烈振搖30 s，迅速用0.45 μm微孔濾膜過濾，取濾渣，用75％乙醇100 mL分次洗至250 mL容量瓶中，超聲破碎30min，使克拉霉素充分溶解。再用0.1 mol／L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取片重差異范圍內(nèi)的內(nèi)溶物適量(相當(dāng)于1片的平均重量)，置250 mL容量瓶中，加乙醇100 mL，超聲15 min，使克拉霉素充分溶解，再用0.1 mol／L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各1mL，置帶塞試管中，精密加入上述溶劑8 mL，搖勻，再加入75％乙醇溶液10 mL，搖勻，放置30 min，冷卻，按分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄ⅣA)，在482 nm的波長處測定吸光度，計算供試品溶液中克拉霉素的相對含量即載藥量。

2.5 溶出度測定

分別取克拉霉素分散片與普通片各6片，參照溶出度測定法第一法，以0.1 moL／L醋酸鹽緩沖液900 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 rpm，依法操作。在1、2、5、10、20、30、60 min時，取溶液10 μL經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過，并及時補加同溫介質(zhì)10 mL，精密量取續(xù)濾液6 mL，蒸干，加水溶解于2mL量瓶中，定溶至刻度，搖勻，為供試品溶液；另取質(zhì)量差異檢查項下的分散片和普通片各20片，研細(xì)，精密稱取適量(相當(dāng)于1片的平均質(zhì)量)，按2.3.2項下的方法制備對照液，取上述溶液，按2.3.1項下檢測條件，將對照液中克拉霉素的含量指定為相當(dāng)于溶出度的100％。以文獻(xiàn)法，計算累積溶出百分率。

3 結(jié)語

克拉霉素微囊的制備是該產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵，其中微囊的粒徑大小直接決定了之后分散片的片重差異及相關(guān)的各項檢測指標(biāo)，經(jīng)過多次的實驗后確定微囊的生產(chǎn)目數(shù)為65～180目。按照該工藝制得的克拉霉素分散片崩解快，分散均勻，10 min時溶出度均在90％以上，體現(xiàn)了分散片的特點。